吗啡衍生物晶型II及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了一种如式1所示吗啡衍生物晶型II，使用CuKα辐射，其X粉末衍射图，在(2θ±0.5)°为8.70、9.40、12.76、14.98、15.84、20.18和22.18处有衍射峰。此外，还公开了该晶型的制备方法、药物组合物及其用途。与已知晶型相比，本申请的晶型II具有溶解速度快、生物利用度高及适于产业化的特点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药领域，具体的说涉及吗啡衍生物晶型II及其制备方法和用途。
技术介绍
吗啡衍生物，其结构式如式1所示：该吗啡衍生物早已证明是吗啡在人体内的代谢产物，而对它的研究开展较晚，自1950年由Casparis通过老鼠试验证明它比吗啡具有更高的止痛活性开始，到80年代才认识到它才是吗啡代谢物中唯一的活性物质，在吗啡镇痛作用中起到很重要的作用，至此才逐渐为临床医生和医药科学家们所熟知，但是其作用机制和临床使用仅在近二十年才开始展开，现在已有大量的文献对其进行报道，而其开发工作也由英国CeNes公司自上世纪末年开始进行，目前该衍生物正处于III期临床研究阶段，已证明其镇痛效果等同于吗啡，而副作用明显降低，恶心呕吐以及呼吸抑制作用均显著少于吗啡，具有比吗啡更佳的临床安全性。美国专利US6172206B1公开了一种该吗啡衍生物的晶型A及其制备方法。然而，该晶型在室温下放置不稳定，易产生降解杂质A、杂质B、杂质C等。杂质的具体结构如下：对于药物的多晶型而言，不同的多晶型可以具有不同的特性，如化学稳定性、熔点、表观溶解度、溶解速率和密度等。这些性质可以直接影响原料药和制剂的处理和生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。在药物的多晶型制成的固体制剂中，溶解度直接影响着生物利用度，通常，溶解度大的药品，生物利用度会更高。因此，药物的多晶型都与药物制剂的质量、安全性和有效性具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术人研发了一种相对于式1所示吗啡衍生物其他固态形式具有其他独特性质的新晶型，该晶型稳定性好，生物利用度高，且适于产业化。本专利技术的完整特性如下文所述，但是为了方便起见，将本专利技术的如式1所示吗啡衍生物新晶型称为“晶型II”。本专利技术的目的在于提供一种如式1所示吗啡衍生物晶型II。本专利技术的另一目的在于提供上述吗啡衍生物晶型II的制备方法。本专利技术的第三个目的在于提供包含上述吗啡衍生物晶型II的药物组合物。本专利技术的第四个目的在于提供上述吗啡衍生物晶型II在药物中的应用。本专利技术的目的是这样实现的：在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供了一种如式1所示吗啡衍生物晶型II：使用CuKα辐射，其X粉末衍射图，在(2θ±0.5)°为8.70、9.40、12.76、14.98、15.84、20.18和22.18处有衍射峰。其d-value分别为10.1555、9.4007、6.9318、5.9092、5.59002、4.3967和4.0046；相对强度均大于或等于20％。在本专利技术的一种优选实施方案中，本专利技术提供的如式1所示晶型II，使用CuKα辐射，其X粉末衍射图，在(2θ±0.2)°为8.70、9.40、12.76、14.98、15.84、20.18、和22.18处有衍射峰。其d-value分别为10.1555、9.4007、6.9318、5.9092、5.59002、4.3967和4.0046；相对强度均大于或等于20％。在本专利技术的一种特别优选实施方案中，本专利技术提供的如式1所示吗啡衍生物晶型II，使用CuKα辐射，其X粉末衍射图，在2θ°为8.70、9.40、9.80、11.02、11.58、12.76、13.44、13.78、14.44、14.98、15.30、15.84、16.44、17.22、17.52、18.80、19.76、20.18、20.84、21.60、22.18、22.70、23.26、24.04、24.56、25.28、26.58、26.94、27.26、27.98、28.66、29.58、29.84、30.76、32.00、32.56、33.08、33.56、38.26、和39.06处有衍射峰。在本专利技术的一种特别优选实施方案中，本专利技术提供的如式1所示吗啡衍生物晶型II，使用CuKα辐射，其X粉末衍射图，以度表示的2θ、晶面间距d值以及相对强度百分比如下：2θ°d-valueI/I08.7010.15551009.409.4007549.809.01792011.028.02211611.587.6354912.766.93183513.446.58261213.786.4210914.446.12892714.985.90925315.305.78632415.845.59026616.445.38752617.225.14522417.525.05782118.804.71621419.764.48921420.184.39673220.844.25891821.604.11081622.184.00462822.703.91402123.263.82101124.043.69881924.563.62161125.283.52011526.583.3508926.943.30681527.263.26871227.983.1862928.663.11221029.583.01741129.842.99171030.762.90431032.002.7945732.562.7477633.082.7057633.562.6681738.262.3505539.062.30426在本专利技术的一种最优选实施方案中，本专利技术提供的如式1所示吗啡衍生物晶型II，使用CuKα辐射，其X粉末衍射图如图1所示。在本专利技术的一种实施方案中，本专利技术提供的如式1所示吗啡衍生物晶型II，用KBr压片测得的红外吸收图谱，在以下波数显示出吸收峰：3369(cm-1)、2926(cm-1)、2732(cm-1)、1601(cm-1)、1504(cm-1)、1467(cm-1)、1414(cm-1)、1342(cm-1)、1318(cm-1)、1299(cm-1)、1252(cm-1)、1175(cm-1)、1160(cm-1)、1113(cm-1)、1064(cm-1)、1025(cm-1)、988(cm-1)、960(cm-1)、936(cm-1)、872(cm-1)、837(cm-1)、793(cm-1)、759(cm-1)、711(cm-1)、672(cm-1)、635(cm-1)、602(cm-1)、582(cm-1)、528(cm-1)。更优选地，其红外光谱图如图2所示。在本专利技术的一种实施方案中，本专利技术提供的如式1所示吗啡衍生物晶型II，其熔点峰值温度为245.2℃，该晶型具有如图3所示的差示扫描热分析(DSC)图谱。另一方面，本专利技术提供了上述吗啡衍生物晶型II的制备方法，包括如下步骤：(1)将如式1所示吗啡衍生物加入丙酮中制成悬浮液，在温度5-56℃搅拌5～15小时；(2)冷却，在温度0～30℃时搅拌析晶1～15小时；(3)过滤，滤饼于20～80℃减压干燥。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的上述吗啡衍生物晶型II的制备方法，在上述步骤(2)中，晶体在15小时左右达到转晶平衡。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的上述吗啡衍生物晶型II的制备方法，步骤(1)中所述温度优选为30～45℃。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的上述吗啡衍生物晶型II的制备方法，在上述步骤(2)中，所述温度优选为0℃～15℃。在本专利技术的实施方案中，本专利技术提供的上述吗啡衍生物晶型II的制备方法，步骤(1)中如式1所示吗啡衍生物与丙本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式1所示吗啡衍生物晶型II：使用CuKα辐射，其X粉末衍射图，在(2θ±0.5)°为8.70、9.40、12.76、14.98、15.84、20.18和22.18处有衍射峰。

【技术特征摘要】
1.一种如式1所示吗啡衍生物晶型II：使用CuKα辐射，其X粉末衍射图，在(2θ±0.5)°为8.70、9.40、12.76、14.98、15.84、20.18和22.18处有衍射峰。2.如权利要求1所述的晶型II，其中，其X粉末衍射图，在(2θ±0.2)°为8.70、9.40、12.76、14.98、15.84、20.18和22.18处有衍射峰。3.如权利要求2所述的晶型II，其中，其X粉末衍射图，在2θ°为8.70、9.40、9.80、11.02、11.58、12.76、13.44、13.78、14.44、14.98、15.30、15.84、16.44、17.22、17.52、18.80、19.76、20.18、20.84、21.60、22.18、22.70、23.26、24.04、24.56、25.28、26.58、26.94、27.26、27.98、28.66、29.58、29.84、30.76、32.00、32.56、33.08、33.56、38.26和39.06处有衍射峰。4.如权利要求1至3中任一项所述的晶型II，用KBr压片测得的红外吸收图谱，在以下波数显示吸收峰：3369(cm-1)、2926(cm-1)、2732(cm-1)、1601(cm-1)、1504(cm-1)、1467(cm-1)、1414(cm-1)...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭建锋，符义刚，田峦鸢，郑华章，王孟华，李莉娥，李仕群，杜文涛，
申请(专利权)人：宜昌人福药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42