本发明专利技术涉及一种美洛西林的制备工艺，属于药物化合物的制备技术，由氨苄三水酸与１－氯甲酰基－３－甲磺酰基－２－咪唑烷酮在碱性物质的催化下进行酰化反应，加入酸化剂进行酸化析出结晶而制得，其特征在于在酸化前向溶液中加入乙酸乙酯，酸化剂为两次加入，第一次加酸化剂要加到料液有浊度，然后加入晶种养晶３０～４０分钟，再滴加剩余的酸化剂，将料液的ｐＨ值调到１．６～２．０，降温析晶。收率高，获得的产品结晶晶粒大，纯度高，质量稳定。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种美洛西林的制备工艺，属于药物化合物的制备技术。
技术介绍
美洛西林是新型半合成抗生素美洛西林钠的前体，原有的制备工艺是酰化完成后直 接酸化结晶，其常规的制备工艺是由氨节三水酸与l一氯甲酰基一3—甲磺酰基一2 —咪 唑烷酮进行酰化反应，加入酸化剂进行酸化处理，析出结晶而制得，实施工艺参考如下:酰化室温下，洁净、干燥的三颈瓶中加入氨苄三水酸、水，降温至15—18'C。 开启搅拌后，分次加入1一氯甲酰基一3—甲磺酰基一2 —咪唑垸酮到反应液中，快速搅拌 使其反应，并用碳酸氢钠调整ra值使其在6.5-7.0范围内，加完后，继续反应，测PH 仍在范围之内。酸化向上述反应液中加入盐酸，将料液ra值调到i.6-2.o后，降温析晶。该制备工艺酰化液中由于没加乙酸乙酯，滴加酸化剂时，没有缓冲直接析出结晶，没 有养晶过程，结晶细小，为无定形粉末，容易包含杂质，其产品含量偏低，含量为90— 93%质量不稳定。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种美洛西林的制备工艺，收率高，获得的产品结晶晶粒大， 纯度高，质量稳定。本专利技术所述的美洛西林的制备工艺，由氨苄三水酸与l一氯甲酰基一3—甲磺酰基一 2 —咪唑垸酮在碱性物质的催化下进行酰化反应，加入乙酸乙酯后再进行酸化析出结晶而 制得，其主要改进特点在于在酸化前向酰化溶液中加入乙酸乙酯，酸化剂为两次加入。最好控制条件为第一次加酸化剂要加到料液有浊度，然后加入晶种养晶30 40分钟，再滴加剩余的 酸化剂，将料液的ra值调到1.6 2.0，降温析晶。乙酸乙酯加入量为酰化液体积的15 35%适宜，酸化剂选用1.2M的盐酸。 (接下页)反应方程式为:539.59适宜的操作情况控制如下酰化室温下，洁净、干燥的三颈瓶中加入氨苄三水酸、水，降温至15-18°C。开 启搅拌后，分次加入1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮到反应液中，快速搅拌使其反 应，并用碳酸氢钠调整ra值使其在6.5-7.0范围内。加完后，继续反应20 30分钟， 测ra仍在范围之内。酸化向上述反应液中加入乙酸乙酯，搅拌下滴加盐酸至料液微浊(PH4.5左右)，养 晶30分钟后再第二次滴加盐酸调rai. 6-2. 0范围内，降温析晶30 40分钟，放料，料饼 用纯化水洗涤甩干，真空干燥，得到高质量的美洛西林结晶成品。产品质量稳定性及质量指标比较原工艺生产的产品含量在90-93%之间，本专利技术工艺生产的产品含量在97-99%之间。 6个月的留样考察证明原工艺的产品含量平均下降2%，比旋下降5—6个点，而 采用本专利技术工艺生产的产品含量平均下降了 0.6%，比旋下降不明显，产品质量稳定。本专利技术工艺由于在滴加酸化剂前向酰化液中加入了适量的乙酸乙酯，并调整了酸化 剂的加入方式，有很好的析晶缓冲，晶体缓慢成长，晶体大且均匀，产品纯度高，可达 97%以上，质量稳定，收率高，可达95% (以氨苄酸计)以上，尤其是有关物质一项有 明显降低，整个工艺操作简单，成本低，有机溶媒可循环使用。本专利技术使美洛西林钠的 质量上了一个台阶，比现有工艺有明显优势，具有较大的实施价值和社会经济效益。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步说明。 实施例1本专利技术所述的美洛西林的制备工艺如下酰化室温下，洁净、干燥的三颈瓶中加入20g氨苄三水酸、水150ml，降温至16 °C。开启搅拌后，分次将11.8kgl-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑垸酮加入到反应液中， 快速搅拌使其反应，并用碳酸氢钠调整PH值使其为6.8。加完后，继续反应20分钟，测 PH6. 84。酸化结晶向上述反应液中加入40ml乙酸乙酯，搅拌下滴加1. 2M盐酸至料液显浊 后停止滴加，养晶30分钟，有大量晶体析出，然后第二次滴加1. 2M盐酸至rai. 8，降温析晶 30分钟放料，料饼用纯化水洗漆甩干后，真空干燥，得到美洛西林结晶成品。产品收率 95. 5%,含量(干)98. 5%，有关物质0. 19/0. 54.其它项目均符合企业内控要求。 实施例2本专利技术所述的美洛西林的制备工艺如下酰化室温下，洁净、干燥的三颈瓶中加入20g氨苄三水酸，水150ml，降温至18 'C。开启搅拌后，分次将11.8kgl —氯甲酰基一3—甲磺酰基—2 —咪唑烷酮加入到反应液 中，快速搅拌使其反应，并用碳酸氢钠调整PH值使其为6.6。加完后，继续反应20分钟， 测PH为6. 7。酸化结晶向上述反应液中加入30ml乙酸乙酯，搅拌下滴加1. 2M盐酸至料液显浊 后停止滴加，养晶30分钟，有大量晶体析出，然后第二次滴加1. 2M盐酸至rai. 7,降温析晶 30分钟放料，料饼用纯化水洗涤甩干后，真空干燥，得到美洛西林结晶成品。产品收率 94.5%，含量(干)99%，有关物质0. 15/0.50.其它项目均符合企业内控要求。 实施例3本专利技术所述的美洛西林的制备工艺如下酰化室温下，洁净、干燥的三颈瓶中加入20g氨苄三水酸，水150ml，降温至15 'C。开启搅拌后，分次将11.8kgl —氯甲酰基一3—甲磺酰基一2 —咪唑烷酮加入到反应液中，快速搅拌使其反应，并用碳酸氢钠调整ra值使其为6.7。加完后，继续反应20分钟，测PH为6.7。酸化结晶向上述反应液中加入50ml乙酸乙酯，搅拌下滴加1.2M盐酸至料液显浊 后停止滴加，养晶30分钟，有大量晶体析出，然后第二次滴加1. 2M盐酸至rai. 9,降温析晶30分钟放料，料饼用纯化水洗涤甩干后，真空干燥，得到美洛西林结晶成品。产品收率 95. 5%，含量(干)98%，有关物质0. 25/0. 70.其它项目均符合企业内控要求。 实施例4本专利技术所述的美洛西林的制备工艺如下酰化室温下，洁净、干燥的三颈瓶中加入20g氨苄三水酸，水150ml，降温至18 'C。开启搅拌后，分次将11.8kgl —氯甲酰基一3—甲磺酰基一2 —咪唑烷酮加入到反应液 中，快速搅拌使其反应，并用碳酸氢钠调整PH值使其为7。加完后，继续反应20分钟， 测TO6.9。酸化结晶向上述反应液中加入45ml乙酸乙酯，搅拌下滴加1. 2M盐酸至料液显浊 后停止滴加，养晶30分钟，有大量晶体析出，然后第二次滴加1. 2M盐酸至PH1. 8,降温析晶 30分钟放料，料饼用纯化水洗涤甩干后,真空干燥，得到美洛西林结晶成品。产品收率 95 %，含量(干)98. 5%，有关物质0. 26/0. 65.其它项目均符合企业内控要求。注意实施例中的参数组合应当调整一下，如加入乙酸乙酯不能全是40ml，需要满足 "溶媒加入量为酰化液体积的15 35%"条件吗？应当在给出的范围内取数值点进行组合 举例说明，其它参数也是一样，可以多列举几个实施例。权利要求1、一种美洛西林的制备工艺，由氨苄三水酸与1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮在碱性物质的催化下进行酰化反应，加入酸化剂进行酸化析出结晶而制得，其特征在于在酸化前向溶液中加入乙酸乙酯，酸化剂为两次加入。2、 根据权利要求1所述的美洛西林的制备工艺，其特征在于第一次加酸化剂要加到料液有浊度，然后加入晶种养晶30 40分钟，再滴加剩余的酸化剂，将料液的ra值调到1.6 2.0，降温析晶。3、 根据权利要求1或2所述的美洛西林的制备工艺，其特征在于乙酸乙酯加入量为 酰化液体本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种美洛西林的制备工艺，由氨苄三水酸与１－氯甲酰基－３－甲磺酰基－２－咪唑烷酮在碱性物质的催化下进行酰化反应，加入酸化剂进行酸化析出结晶而制得，其特征在于在酸化前向溶液中加入乙酸乙酯，酸化剂为两次加入。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：苗得足，王龙科，徐金峰，增现华，
申请(专利权)人：瑞阳制药有限公司，
类型：发明
国别省市：37[]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。