一种式（Ⅰ）化合物２－吡咯烷取代－苯丙酰吡咯烷衍生物或其药学上可接受的盐： ＊＊＊ 式Ⅰ 其中 Ｒ１或Ｒ２分别独立地为氢、氰基、酸基、酯基、酰基、酰胺基或取代酰胺基； “＊”为手性中心。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一类二肽基肽酶IV抑制剂2-吡咯烷取代-苯丙酰 吡咯垸衍生物或其药学上可接受的盐，及其制备方法和在治疗或预防非胰岛素依赖性糖尿 病、肥胖、关节炎或葡萄糖耐量异常疾病方面的应用。
技术介绍
正常人口服葡萄糖引起的胰岛素分泌反应远强于静脉注射葡萄糖，这主要是由胃肠内 分泌细胞产生的肽类物质的作用，这些肽类物质称为肠促胰岛素肠促胰岛素(incretin), 包括葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)。非胰岛素依赖性 糖尿病(NIDDM)，即2型糖尿病患者的GIP促胰岛素分泌作用受损，而GLP-1的促胰岛素分泌 作用则依然完整，但在健康人和2型糖尿病人餐后的血浆中，只有l/3到l/2是有活性的 GLP—l,其余的是无活性的片段形式，餐后的GLP-1分泌水平是不足的。GLP-1在二肽基肽酶IV的作用下迅速降解，在N-端解离2个氨基酸生成没有活性的 GLP-1酰胺。因此，DPP-IV抑制剂可抑制GLP-1的降解，延长他们的作用时间，增加体 内循环系统中的GLP-1水平。GLP-1的增强能够刺激胰岛素的分泌，抑制高血糖素的释放， 减慢胃肠排空，刺激胰岛素基因表达和生物合成，增加P-细胞葡萄糖敏感机制和促进P-细胞分化，因此，DPP-IV抑制剂被认为在治疗2型糖尿病方面有很大的潜在价值。DPP-IV 抑制剂的优点是不会在不适当的时间，如二餐之间，增加血桨胰岛素水平，此时间段增加 血浆胰岛素水平可能导致低血糖，因此应用DPP-IV抑制剂可以增加血浆胰岛素水平而不 会增加低血糖的风险。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种具有药用价值的2-吡咯烷取代-苯丙酰吡咯衍生物，该衍 生物基本结构为苯丙氨酸一脯氨酸二肽，以2 —取代吡咯垸代替苯丙氨酸氨基，得到一系 列化合物。本专利技术的另一目的在于提供一种上述化合物的制备方法。本专利技术还有一个目的在于提供一种上述化合物在制备治疗或预防非胰岛素依赖性糖尿病、肥胖、关节炎或葡萄糖耐量异常疾病方面的应用。 本专利技术的目的可以通过以下措施达到一种式(I )化合物2-吡咯烷取代-苯丙酰吡咯烷衍生物或其药学上可接受的盐:<formula>formula see original document page 5</formula>其中R1或R2分别独立地为氢、氰基、酸基、酯基、酰基、酰胺基或取代酰胺基；"*"为手性中心。本专利技术的式I化合物包含多个手性中心，即存在多种立体异构体。由于R1，R2基团 取代的碳原子为S —型的化合物对DPP-IV有较好抑制作用，因此本专利技术的化合物式I中 R1，R2基团取代的碳原子为S构型。根据式I化合物对DPP-IV抑制作用的结果，式I中 苯丙酰a—位碳原子(即"*")的立体构型优选为S型。本专利技术的酸基是指羧酸基，即-COOH。 本专利技术的酯基是指羧酸酯基，其碳原子数一般为2 10。 本专利技术的酰胺基是指-CONH2，取代酰胺基是指在N原子上还含有 其中取代基可以为C1 4的烷基、C3 6的环烷基等。本专利技术的化合物根据具体基团的不同可以通过以下三种方法制备 Rl与R2不同时可通过两歩直接合成一yN或两个取代基，<formula>formula see original document page 5</formula>将2 —氯代苯丙酰氯(或具有手性的2 —氯代苯丙酰氯)溶于有机溶剂中，在氢化钠作用下，与式ii化合物縮合生成化合物iv，反应温度为20'c以下(-2(tc以上)进行缓慢反应，再在dcc催化下，与式ni化合物反应即可制备式i化合物。其中有机溶剂可选用醚类溶剂、甲酰胺类等；R1或R2的定义如上所述。 Rl与R2相同时可以直接合成先将2 —氯代苯丙酸在浓硫酸催化下与乙醇或甲醇生成酯，再与式ii化合物在氢化钠 作用下反应生成式i化合物，其中R1或R2的定义如上所述，且R1与R2相同。Rl与R2不同时还可以通过以下方法合成:<formula>formula see original document page 6</formula>2 —氯代苯丙酸先被二氯亚砜氯化成2 —氯代苯丙酰氯，再与式III化合物反应得到化 合物V,然后再在氢化钠作用下与式II化合物反应制备式i化合物。其中Rl或R2分别独 立地为氢、氰基、酸基、酯基、酰基、酰胺基或取代酰胺基。当R1或/同时R2为酰胺基的式I化合物，与三氟乙酸酐反应后，即可得到Rl或/同 时R2同为氰基的式I化合物。在式I化合物制备在本专利技术中不作特别描述的情况下，用作起始原料的化合物是商业途径可获得已知化合物，或可以由已知化合物通过已知文献方法、已知方法的类似方法或实施例所述方法的类似方法来制备。本专利技术具有碱性基团的化合物可以转化为与可药用酸生成盐。这些盐可以与例如无机酸形成，例如矿物酸，如硫酸、磷酸或氢卤酸；或与有机羧酸形成。 '本专利技术式I化合物的二肽基肽酶IV抑制作用可通过以下大鼠二肽基肽酶IV体外抑制试验来确认。二肽基肽酶IV (DPP-IV)体外抑制试验使用DPP— IV抑制剂筛选试剂盒(DPP— IV Drug Discovery Kit - AK-499， A QuantiZyme Assay System,批号T6381，美国Biomol公司)。用试剂盒内的反应缓冲液 按l : 50的量将发光底物稀释；向反应孔中加入反应缓冲液，空白孔加50iU,阴性对照 孔加35ul，样品孔均加25ul。反应平板放入37'C温箱中温孵备用；用缓冲液按1 : 50 的量将DPPIV稀释，除空白孔外，每孔加入15"1酶液；向样品孔中加入10ul样品液， 使各个样品的终浓度分别为405nM、 135nM、 45nM、 15nM、 5nM。将混合液放入37。C温箱中 温孵反应10分钟，使试验化合物、抑制剂与酶充分反应。随后向各孔中加入50y 1的底 物溶液，置37。C温箱中反应。于反应发生后lmin、 5min、 10min、 15min、 20min、 25rain、 30min、 35min、 40min、 45min、 50min、 55min、 60min时，分别于荧光405nm处检测各孔 的吸光度值。对所有数据进行统计处理，取线性关系较好的时间段(本实验为显色反应发生后 5min 40min)，求算出试验化合物在各个浓度下的反应斜率，计算出试验化合物的体外 半数抑制浓度IC.;。。本专利技术式I化合物对DPP—IV体外半数抑制浓度I",均小于l uM，说明式I化合物对 DPP—IV有较好抑制作用。实施例中式I化合物对DPP — IV的IC5。如表1所示。表l试验化合物对DPP — IV的体外半数抑制率(IC5。， nM)<table>table see original document page 7</column></row><table>本专利技术所提供的化合物或其药学上可接受的盐，作为二肽基肽酶rv抑制剂，用于治疗 和预防二肽基肽酶iv介导的疾病，如非胰岛素依赖性糖尿病、肥胖、关节炎和其他葡萄糖 耐量异常的疾病，优选用于治疗非胰岛素依赖本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物２－吡咯烷取代－苯丙酰吡咯烷衍生物或其药学上可接受的盐： ＊＊＊ 式Ⅰ 其中 Ｒ１或Ｒ２分别独立地为氢、氰基、酸基、酯基、酰基、酰胺基或取代酰胺基； “＊”为手性中心。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：任宇，苏国强，
申请(专利权)人：南京中瑞药业有限公司，
类型：发明
国别省市：84
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