一种奥利司他合成方法、中间体化合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种新的合成奥利司他的方法，同时还公开了该新方法涉及的新中间体化合物，即式（Ⅰ）化合物，Ｒ↓［１］或Ｒ↓［２］的定义详见说明书，并且还公开了该中间体的制备方法。本发明专利技术公开的合成方法所采用的原材料价廉易得，工艺条件温和，后处理简单，所得产品光学纯度高，整个工艺非常适用于产业化。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于降脂药物化合物的合成方法，更具体地说，本专利技术涉及一种 新的奥利司他合成方法、新的中间体化合物及其制备方法。
技术介绍
在1987年，Weibel等(Weibel, E.K.; Hadvary, P.; Kupfer, E.; Lengsfeld, H. 丄Antibiot. 1987,40,1081. Hochuli, E.; Kupfer， E.; Maurer, R.; Meister, W.; Mercadal, Y.; Schmidt, K. J. Antibiot.l987，40,1086.)在Streptomyces toxytricini 中分离发现了胰脂肪酶抑制剂Lipstatin，化合物A是一个具有两个顺式的双键 的卩内酯化合物。Weibel等同时报道了一些化合物A的衍生物，其中包括 Lipstatin的饱和衍生物tetrahydrolipstatin (B)，并研究发现Lipstatin类化合物 结构中的卩内酯为抑制脂肪酶的活性所必需。抑制胰脂肪酶的活性就可以抑 制食物中脂肪的吸收，从而达到减轻体重的目的(Zhi， J.; Melia， A.T.; Guerciolini， R.;Chung,J.; Kinberg, J.; Hauptman, J.B.; Patel, I.H. Clin. Pharm. Ther. 1994,56,82. Zhi， J.; Melia, A.T.; Eggers, H. J. Clin. Pharmcol. 1995,35,1103.)。由于Lipstatin的结构不稳定，最终霍夫曼罗氏公司开发了化 合物B作为一种非全身性的减肥药物上市，商品名Xenical,其化学名又称为 奥利司他(Orlistat),于1999年6月被批准上市。上市以来以开出千万张处方， 说明其具有广泛的社会价值和实际意义。由此，其独特的生物活性和化学研 究被各国研究者广泛的研究。<formula>formula see original document page 5</formula>奥利司他(B)在众多的关于Orlistat的全合成路线中，最引人关注的具有工业化应用前 景的主要有以下几种方法在1987年，霍夫曼罗氏公司的PierreBarbier等(Pierre Barbier; Rixheim, et al., US4931463.)设计了合成的方法一 (如下图)，其中重要的过程是以化 合物(2S， 3S, 5R) -2-己基-3-羟基-5-十一烷基-戊内酯(1)为原料；化合 物(1)用叔-丁基二曱基氯硅烷保护3-位上的羟基，制得(2S, 3S, 5R) -2-己基_3_叔_丁基二甲基硅氧基一5_十一烷基_戊内酯(2);化合物(2)先在二氧六环和水的溶液中，氢氧化钾作用下水解、开环，再在四氢呋喃中,六曱基 磷酰氨的作用下，与溴化千反应，制得(2S， 3S， 5R)-3- 硅氧基-2-己基-5-羟基十六烷酸节酯(3);化合物(3)在二氯曱烷中，用3， 4-二氢-2H-吡喃保护5-位上的羟基，得(2S， 3S, 5R)-3-叔-丁基二曱基硅氧 基-2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸千酯(4 );化合物(4 ) 在四氢呋喃中，用氟化四丁铵三水合物脱保护，制得(2S， 3S, 5R)-3-羟基 -2-己基-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸千酯((5 );化合物(5 ) 用10%钯碳催化氢化，脱千，制得(2S, 3S, 5R) -3-羟基-2-己基-5-((四 氩-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸(II);化合物(II)在苯磺酰氯和吡咬作用下内酯化；制得(3S， 4S) -3-己基-4-{ (R)國2-十三烷基}氧杂环丁-2-酮(III);化合物(III)在乙醇溶液中对曱苯磺酸 吡啶盐作用下，脱去吡喃保护，制得(3S， 4S) -3-己基-4- (2- (R)-羟基-十三烷基)氧杂环丁-2-S同(IV);化合物(IV)与N-甲酰基-L-亮氨酸，在 偶氮二羧酸二乙酯和三苯基磷作用下，制得N-曱酰基-L-亮氨酸-(S )-1-{甲基}十二烷基酯(B),即奥利司他。 方法一III IV B其中(a)叔-丁基二曱基氯硅烷，N， N-二曱基曱酰胺；(b)氢氧化 钾，二氧六环，水，六甲基磷酰氨，千溴，四氢呋喃；(c)3, 4-二氢-2H-吡喃，对曱苯磺酸，二氯曱烷；(d)氟化四丁铵三水合物，四氢呋喃；(e) 10%钯碳，氢气，四氢呋喃；(f)苯磺酰氯，吡啶；(g)对曱苯磺酸吡啶 盐，乙醇；(h) N-曱酰基-L-亮氨酸，偶氮二羧酸二乙酯，三苯基磷，四氢吹喃。在1988年，霍夫曼罗氏公司的Pierre Barbier等(Pierre Barbier and Fernand Schneider, J. Org. Chem.， 1988, 53, 1218-1221.)设计了另一条合成方法 二(如下图)，以化合物(2S， 3S， 5R)-2-己基-3-羟基-5-十一烷基-戊内酯(1) 为原料，在三氟曱磺酸作用下，用2， 2, 2-三氯乙亚胺千酯保护3-位上的羟 基，制得(2S, 3S， 5R) -2-己基-3-千氧基-5-十一烷基-戊内酯(6);化合 物(6)在lmol/L氢氧化钾溶液中水解、开环，制得(2S, 3S， 5R) -2-己基 -3-千氧基-5-羟基-十六烷酸钾盐(7),化合物(7)在六曱基磷酰氨的作用 下，与溴化千反应，成节酯，制得(2S, 3S, 5R) -2-己基-3-千氧基-5-羟基-十六烷酸千酯 (8);化合物(8)在二氯甲烷中，对曱苯^ 黄酸作用下，用3, 4-二氢-2H-吡喃保护5-位上的羟基,得(2S， 3S, 5R) -2-己基-3-千氧基-5-( (四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)十六烷酸节酯(9);化合物(9)用10%钯 碳催化氢化，脱千，制得(2S, 3S, 5R) -2-己基-3-羟基-5-((四氢-2H-吡 喃-2-基)氧基)十六烷酸(II);化合物(II)在苯石黄酰氯和吡啶作用下内酯 化；制得(3S， 4S) -3-己基-4-{ (R) -2-十三 烷基}氧杂环丁-2-酮(III);化合物(III)在乙醇溶液中，对曱苯磺酸吡啶 盐作用下，脱去吡喃保护，制得(3S， 4S) -3-己基-4- (2- (R)-羟基-十三 烷基)氧杂环丁-2-酮(IV);化合物(IV)与N-曱酰基-L-亮氨酸，在偶氮 二羧酸二乙酯和三苯基磷作用下，制得N-曱酰基-L-亮氨酸-(S) -1-{曱基}十二烷基酯(B)，即奥利司他。<formula>formula see original document page 8</formula>其中(a) 2, 2, 2-三氯乙亚胺千酯，三氟曱磺酸，二氯曱烷；(b) lmol/L氢氧化钾溶液；(c)溴化节，六曱基磷酰氨，四氢呋喃；(d)3, 4-二氢-2H-吡喃，对曱苯磺酸，二氯甲烷；(e) 10%钯碳，氢气，四氢呋喃； (f)苯磺酰氯，吡啶；(g)对曱苯磺酸吡啶盐，乙醇；(h)N-曱酰基-L-亮氨酸，偶氮二羧酸二乙酯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成奥利司他的方法，其包括如下的反应：　＊＊＊　这里，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］各自独立地选自烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基；式（Ⅰ）化合物在碱性条件下脱去酯基保护基而得到式（Ⅱ）化合物。所述的碱性条件下是指在式（Ⅰ）化合物溶液的ｐＨ值为８－１４。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈小勇，徐天帅，王晓琳，刘启坪，肖玉梅，
申请(专利权)人：重庆人本药物研究院，重庆植恩药业有限公司，
类型：发明
国别省市：85[中国|重庆]