本发明专利技术涉及菲并吲哚里西啶衍生物的制备方法。２，３－二芳基丙烯酸酯或者２，３－二芳基丙烯腈与三氯化铁反应首先生成菲甲酸酯或者９－氰基菲，再水解得到９－菲甲酸；或者２，３－二芳基丙烯酸直接用三氯化铁氧化偶联得到了９－菲甲酸。再将９－菲甲酸转化为９－菲甲酰氯或者９－菲甲酰胺，它与吡咯反应得到２－菲甲酰基吡咯，还原羰基得到２－菲甲基吡咯，再还原吡咯得到２－菲甲基四氢吡咯，最后关环得到菲并吲哚里西啶衍生物，它与无机酸或者有机酸反应得到盐。还提供了制备骨架结构完全新颖的２，３，６，７－四甲氧基－１４－羟基菲并［９，１０，３′，４′］吲哚里西啶和２，３，６，７－四甲氧基菲并［９，１０，３′，４′］吲哚里西啶及其苦味酸盐的方法。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及菲并吲哚里西啶衍生物的制备。
技术介绍
WO03070166公开了菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶衍生物的制备方法和它们 在医药上的应用。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供菲并吲哚里西啶衍生物的制备方法。本专利技术的菲并吲哚里西啶衍生物的合成路线如下(方程式1)。制备方法包括下述步 骤首先以取代苯乙酸和取代苯甲醛的縮合反应得到了2,3-二芳基丙烯酸，然后用三氯 化铁氧化偶联得到了 9-菲甲酸。再转化为9-菲甲酰氯或者9-菲甲酰胺，它与吡咯反应得 到2-菲甲酰基吡咯，还原羰基得到2-菲甲基吡咯，再还原吡咯得到2-菲甲基四氢吡咯， 最后关环得到菲并吲哚里西啶衍生物，它与无机酸或者有机酸反应得到盐。方程式l:其中，R'和f分别代表氢、 一个至四个卤素原子、 一个至四个1一6碳烷氧基、一个至四个羟基、 一个至四个酯基、 一个至二个OCH20、 一个至二个OCH2CH20; X代 表C1、 NMe2、 N(CH2CH2)20、 N(CH2)s等；HB代表无机酸和有机酸，分别代表HCl、 HBr、 HI、 CF3C02H、 HC02H、 CH3C02H、 PhC02H、 HOC(CH2C02H)2C02H、 (CHOHC02H)2、 2,4,6-(N02)3-Ph-OH。本专利技术的9-菲甲酸还可以用下述方法制备(方程式2)。具体包括下述步骤2,3-二 芳基丙烯酸酯或者2，3-二芳基丙烯腈与三氯化铁反应首先生成菲甲酸酯或者9-氰基菲， 再水解得到9-菲甲酸。方程式2:其中，W和W分别代表氢、 一个至四个卤素原子、 一个至四个1一6碳垸氧基、一 个至四个羟基、 一个至四个酯基、 一个至二个OCH20、 一个至二个OCH2CH20; Y代 表CN、 C02Me、 C02Et等；本专利技术的2， 3, 6， 7-四甲氧基菲并吲哚里西啶及其盐酸盐的合成路线如下(方程 式3)。制备方法包括下述步骤首先以3,4-二甲氧基苯乙酸和3， 4-二甲氧基苯甲醛的 縮合反应得到2， 3-二- (3， 4-二甲氧基苯基)丙烯酸，然后用三氯化铁氧化偶联得到 了 2， 3， 6， 7-四甲氧基菲甲酸，该酸与二氯亚砜反应得到2， 3, 6， 7-四甲氧基菲甲 酰氯，在SnCl4存在下该酰氯与吡咯反应生成2- (2， 3， 6， 7-四甲氧基)菲甲酰基吡 咯，用NaBH4还原羰基得到2-(2，3,6,7-四甲氧基-9-菲甲基)吡咯，再用Pd-C催化氢化 还原吡咯得到2-(2，3,6，7-四甲氧基-9-菲甲基)四氢吡咯，最后用甲醛关环得到2， 3， 6， 7-四甲氧基菲并B引哚里西啶，它与氯化氢气体反应得到2， 3， 6， 7-四甲氧基菲并吲哚 里西啶的盐酸盐。方程式3:<formula>formula see original document page 8</formula>本专利技术的2， 3， 6， 7-四甲氧基菲甲酸还可以用下述方法制备(方程式4)。具体包 括下述步骤2， 3-二- (3, 4-二甲氧基苯基)丙烯酸酯或者2， 3-二- (3， 4-二甲氧基 苯基)丙烯腈与三氯化铁反应首先生成2， 3， 6， 7-四甲氧基菲甲酸酯或者2， 3, 6， 7-四甲氧基-9-氰基菲，再水解得到2， 3， 6， 7-四甲氧基菲甲酸。方程式4:OMe OMe OMeOMe OMe OMe其中，Y代表CN、 C02Me、 C02Et等；本专利技术的2， 3， 6， 7-四甲氧基-14-羟基菲并卩引哚里西啶。 方程式5:<formula>formula see original document page 10</formula>本专利技术的2， 3， 6， 7-四甲氧基菲并d引哚里西啶及其苦味酸盐的合成路 线如下(方程式6)。制备方法包括下述步骤在三氟乙酸的存在下，化合物6与三氟氧 钒反应生成IO，再用三乙基硅垸脱去羟基得到ll。 11用硼氢化钠还原得到12，三苯基 磷和四溴化碳将12的羟基变成13的溴，用Pd-C催化氢化脱去溴生成14。最后用氢化 铝锂和三氯化铝还原14得到了2， 3， 6， 7-四甲氧基菲并d引哚里西啶，它与 苦味酸反应生成2， 3， 6， 7-四甲氧基菲并吲哚里西啶苦味酸盐16。方程式6:<formula>formula see original document page 11</formula>其中，2， 3， 6， 7-四甲氧基-14-羟基菲并吲哚里西啶9和2， 3， 6， 7-四甲氧基菲并B引哚里西啶15及2， 3, 6， 7-四甲氧基菲并吲哚里 西啶苦味酸盐16是骨架结构完全新颖的菲并吲哚里西啶化合物。具体实施例方式下述的实施例中，熔点未经校正，收率未经优化。实施例l: 2， 3-二- (3, 4- 二甲氧基苯基)丙烯酸的合成在500 mL四口瓶中依次加入35.0克3,4-二甲氧基苯乙酸、27.0克3， 4~二甲氧基 苯甲醛和乙酸軒及三乙胺，氮气保护下加热回流反应24小时。将反应液倒入盛有碳酸 钾的水溶液中。用乙醚萃取反应液(50mLx3)，所得水相调PH值为5，析出固体，重 结晶后得白色固体38.7克，收率70%。熔点214-216'C。实施例2: 2， 3， 6， 7-四甲氧基菲甲酸的合成10.32克2, 3-二- (3， 4 - 二甲氧基苯基)丙烯酸中加入500 mL二氯甲烷，氮气 保护室温下加入17.1克无水三氯化铁，混合物继续室温搅拌反应12小时。向反应液中 加入甲醇，过滤，得到黄色固体产品8.93克，收率87.04%，熔点〉300'C。实施例3: 2， 3， 6， 7-四甲氧基菲甲酸甲酯的合成0.1792克2， 3-二- (3， 4-二甲氧基苯基)丙烯酸甲酯中加入50ml 二氯甲烷，通入 氮气，再加入0,28克无水三氯化铁，室温搅拌2小时。加入水，分液，有机层用硫酸钠 干燥，脱溶，HPLC检测产率为99%，产物为白色粉末状固体，熔点202-203°C。实施例4: 2， 3， 6， 7-四甲氧基-9-氰基菲的合成合成方法同实施例3， HPLC检测产率为99%，产物为白色粉末状固体，熔点 272-273 。C。实施例5: 2-2， 3， 6， 7-四甲氧基)菲甲酰基吡咯的合成在500 mL四口瓶中加入6.84克2， 3， 6， 7-四甲氧基菲甲酸和40mL CHC13，滴 加9.52克二氯亚砜。反应液升至室温反应1小时，加热回流3小时，减压蒸去过量的二 氯亚砜和CHC13。向反应瓶中加入CHC13， N2保护下加入5.22克SnCl4，再滴加1.34 克吡咯，滴毕，混合物升至室温反应10小时。向反应液中加入盐酸水溶液，分液，有 机相经水洗(100mLx2)、饱和食盐水洗(100mLx2)、无水Na2S04干燥、脱溶、柱 层析得黄色固体产品5.4克，收率69%，熔点258-260°C。实施例6: 2-(2,3,6,7-四甲氧基-9-菲甲基)吡咯的合成在1000mL四口瓶中加入4.0克2- (2, 3， 6， 7-四甲氧基)菲甲酰基吡咯和异 丙醇及NaBH4，N2保护下混合物加热回流24小时，向反应液中加入012(:12和水，分液， 有机相用饱和本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种菲并吲哚里西啶衍生物的制备方法，其特征在于包括如下方程式１所示的下述步骤：首先以取代苯乙酸和取代苯甲醛的缩合反应得到了２，３－二芳基丙烯酸，然后用三氯化铁氧化偶联得到了９－菲甲酸。再转化为９－菲甲酰氯或者９－菲甲酰胺，它与吡咯反应得到２－菲甲酰基吡咯，还原羰基得到２－菲甲基吡咯，再还原吡咯得到２－菲甲基四氢吡咯，最后关环得到菲并吲哚里西啶衍生物，它与无机酸或者有机酸反应得到盐。 方程式１： ＊＊＊ 其中，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］分别代表氢、一个至四个卤素原子、一个至四个１－６碳烷氧基、一个至四个羟基、一个至四个酯基、一个至二个ＯＣＨ↓［２］Ｏ、一个至二个ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｏ；Ｘ代表Ｃｌ、ＮＭｅ↓［２］、Ｎ（ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］）↓［２］Ｏ、Ｎ（ＣＨ↓［２］）↓［５］等；ＨＢ代表无机酸和有机酸，分别代表ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、ＣＦ↓［３］ＣＯ↓［２］Ｈ、ＨＣＯ↓［２］Ｈ、ＣＨ↓［３］ＣＯ↓［２］Ｈ、ＰｈＣＯ↓［２］Ｈ、ＨＯＣ（ＣＨ↓［２］ＣＯ↓［２］Ｈ）↓［２］ＣＯ↓［２］Ｈ、（ＣＨＯＨＣＯ↓［２］Ｈ）↓［２］、２，４，６－（ＮＯ↓［２］）↓［３］－Ｐｈ－ＯＨ。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：汪清民，王开亮，吕茂云，刘玉秀，黄润秋，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]
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