本发明专利技术涉及一种１０－去乙酰基－９（Ｒ）－氢化－１－去氧紫杉醇类似物及其制备方法。该类似物的结构式为右式，本发明专利技术方法以１－去氧巴卡亭Ⅵ为原料合成１－去氧紫杉醇类似物。本发明专利技术方法保留了紫杉烷类的环骨架和必要官能团，选用它作为半合成前体或对其进行结构修饰，所得产物１０－去乙酰基－９（Ｒ）－氢化－１－去氧紫杉醇类似物具有天然紫杉醇的抗肿瘤的生物活性，在降低天然紫杉醇的多药耐药性及毒副作用方面具有一定应用前景。本方法具有原料易得，操作简便，选择性好和产率高的优点。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种去氧紫杉醇类似物及其制备方法。特别涉及一种10-去乙酰基-9(R)-氢 化-l-去氧紫杉醇类似物及其制备方法。
技术介绍
紫杉醇(Paclitaxel，商品名Taxol)是从红豆杉属(Taxus)植物中分离提取的一种具有独特抗 癌活性的新型抗癌药。其结构式为20Paclitaxel ， Taxol它的结构新颖、作用机制独特、活性强、作用谱广，经临床证明紫杉醇是治疗乳腺癌、 子宫癌、胰腺癌和结肠癌等多种癌症的特效药物。已于1992年底被美国FDA正式批准为治 疗卵巢癌和乳腺癌的新药上市，是近年来国际上公认的最好的抗肿瘤药物之一。但它的天然 含量甚微、限制采集、水溶性极低，还存在耐药性、毒副作用等问题，因此紫杉醇及其类似 物的新资源研究倍受关注，以含量较高的紫杉垸二萜成分(Taxoids)为前体半合成紫杉醇及其 衍生物是解决资源短缺和改进综合性能的主要途径之一。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一种10-去乙酰基-9(R)-氢化-l-去氧紫杉醇类似物。 本专利技术的目的之二在于提供该类似物的制备方法。根据上述原理，本专利技术采用的技术方案为一种10-去乙酰基-9(R)-氢化-l-去氧紫杉醇类似物，其特征在于该类似物的结构式为其中R,为氢或甲基；R2为甲基、乙烯基、含氮或氧的五元环或六元环。上述的含氮或氧的五元环或六元环为吗啉、吡啶、噁嗪或异噁唑啉等取代基。 一种制备上述的10-去乙酰基-9(R)-氢化-1-去氧紫杉醇类似物的方法，其特征在于该方法具有如下反应步骤a. 将原料1-去氧巴卡亭VI和水合肼按1 : 300~400的摩尔比溶于95%乙醇中，拌反应 至反应完全；调节反应体系的pH值为6 7，乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干 燥，去除溶剂得粗产物；该粗产物用甲醇和正己烷进行重结晶，得无色透明晶体 7,9,10,13-四去乙酰基-1-去氧巴卡亭VI，即化合物2;b. 将步骤a所得化合物2和2,2-二甲氧基丙烷或醛或縮醛按l : 2 5的摩尔比溶于二氯甲 垸溶剂中，再加入催化剂用量蒙脱土K10或CSA (樟脑磺酸)，在30 50"C温度下搅 拌至反应完全；除去催化剂及溶剂后，用乙酸乙酯重结晶，得到大量的白色固体 9,10-0-异亚丙基-1-去氧巴卡亭VI，即化合物3;步骤中所述的酸或縮醛有3-酸基 -2-异噁唑啉、6-乙氧基-6H-1, 2-噁嗪-3-醛、4-醛基吗啉、4-吡啶甲醛、3--吡啶甲 醛或丙烯醛縮二乙醇。c. 将步骤b所得化合物3、紫杉醇侧链4、 二甲胺基吡啶和二环己基碳酰亚胺按1 : 1 2:1 : 1~3的摩尔比溶于甲苯中，在40- 80"C温度下致反应体系中化合物3反应完全；加甲醇终止反应，去除溶剂后用乙酸乙酯溶解并静置，有大量固体析出，经抽滤、滤 液浓縮、有机层水洗、无水硫酸镁干燥、去除溶剂后得粗产物，该粗产物经柱层析分离得白色中间体5;所述的紫杉醇侧链4的结构式为d.将步骤c所得中间体5溶解于甲醇溶剂中，调节反应体系的j)H为3~4，室温水解， TLC跟踪至反应完全。去除溶剂后用乙酸乙酯萃取，有机层水洗，无水硫酸镁干燥, 去除溶剂，得到白色纯净固体6。 种lO-去乙酰基-9(R)-氢化-l-去氧紫杉醇类似物，其特征在于该类似物的结构式为一种制备上述的10-去乙酰基-9(R)-氢化-l-去氧紫杉醇类似物的方法，其特征在于该方 法的具体步骤为将化合物6溶解于甲醇溶剂中，调节反应体系的pH为2 3， 50 70"C 温度下水解，TLC跟踪至反应完全。去除溶剂后用乙酸乙酯萃取，有机层水洗，无水硫 酸镁干燥，去除溶剂，得到白色纯净固体10-去乙酰基-9(R)-氢化-1-去氧紫杉醇7。本专利技术的合成路线如下:其中R,为氢，甲基；R2为甲基，乙烯基，含氮或氧的五元环或六元环。1-去氧巴卡亭VI在云南、福建产的美丽红豆杉中含量较高，本专利技术方法以i-去氧巴卡亭 VI为原料合成1-去氧紫杉醇类似物，本专利技术所得化合物保留了紫杉烷类的环骨架和必要官能团，因而具有天然紫杉醇的抗肿瘤的生物活性，为解决天然紫杉醇资源短缺问题提供了一条 有效途经。l-去氧巴卡亭VI的结构式为由于紫杉醇与其它化疗药物一样存在着肿瘤细胞的耐药性问题，而多药耐药性(MDR) 主要机制与多药耐药基因扩增而使其产物P-糖蛋白(Pgp)过度表达有关，近年来的研究发 现对紫杉醇C7、 C9、 C10位的结构进行修饰能改善其生物活性和水溶性。C7、 C10位进行 结构修饰能有效减弱与P-糖蛋白作用，有助于解决紫杉醇多药耐药及毒副作用的问题。本发 明选用l-去氧巴卡亭VI作为半合成前体，并对紫杉醇母体上C9、 C10位结构进行了修饰，所 得产物10-去乙酰基-9(R)-氢化-1-去氧紫杉醇类似物在降低天然紫杉醇的多药耐药性及毒副 作用方面具有一定应用前景。本方法具有原料易得，操作简便，选择性好和产率高的优点。 具体实施例方式通过下述实施例将有助于理解本专利技术，但是不能限制本专利技术的内容。实施例一lO-去乙酰基-9(R)-氢化-9,10-0-异亚丙基-1-去氧紫杉醇的具体合成歩骤<formula>formula see original document page 7</formula>a. l-去氧巴卡亭VIl (419mg， 0.6mmoD溶于20 mL 95%乙醇中，加入10mL水合肼， 室温搅拌15小时。用0.2N盐酸中和，乙酸乙酯萃取，有机层水洗三次，用无水硫酸 钠干燥，减压蒸除溶剂。粗产物用甲醇和正己烷混合溶剂重结晶，得无色透明晶体 7，9,10,13-四去乙酰基-l-去羟基巴卡亭Vl2 277mg，产率为87%;b. 化合物2 (239 mg, 0.5 mmol)溶于18 mL无水CH2C12和1.5 mL无水CH3OH中，完全 溶解后加入2,2-二甲氧基丙垸(0.4 mL， 2.0mmo1)，搅拌均匀，再加Mont K10为24 mg， 室温下搅拌0.5小时；减压蒸馏除去低沸点的溶剂，较多的乙酸乙酯溶解后，抽滤除去MontK10粉末状固体，滤液水洗数次，用无水MgS04干燥，减压蒸馏除去溶剂。 粗产物用乙酸乙酯重结晶，得7,13-二去乙酰基-9，10-0-异亚丙基-卜去氧巴卡亭VI3 为236 mg，产率为92%;c. 化合物3(114mg，0.20mmo1)、 二甲胺基吡啶(12 mg, 0.1 mmol)、化合物4 (80 mg， 0.3mmo1)和二环己基碳酰亚胺DCC (62 mg, 0.3 mmol)溶于6 mL甲苯中，室温搅拌， 约5分钟后溶液变混浊，2小时后加适量甲醇终止反应；减压蒸除溶剂后用乙酸乙酯溶 解并静置，有大量固体析出，抽滤，滤液浓縮，反复数次后再将有机层水洗，无水 MgS04干燥，减压蒸除溶剂，初产物经柱层析慢速分离(薄层层析硅胶，石油醚乙 酸乙酯=2 : l)得白色固体化合物5 136mg，产率为83%;d. 中间体化合物5 (123 mg, 0.15 mmol)溶于IO mL甲醇中，加入0.04N的盐酸溶液5 mL，出现大量白色沉淀。室温搅拌均匀反应5小时。加入饱和NaHC03溶液中和；用 乙酸乙酯萃取，有机层水洗三次，无水MgS04干燥，减压蒸除溶剂，初本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种１０－去乙酰基－９（Ｒ）－氢化－１－去氧紫杉醇类似物，其特征在于该类似物的结构式为： ＊＊＊ 其中Ｒ↓［１］为氢或甲基；Ｒ↓［２］为甲基、乙烯基、含氮或氧的五元环或六元环。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：林海霞，袁天海，王晓洪，王佃龙，邵军超，靳丹辉，
申请(专利权)人：上海大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。