一种硫酸头孢噻利的合成新工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种硫酸头孢噻利及其类似物的合成新工艺，它是以７－苯乙酰基－３－氯甲基头孢烯酸对甲氧基苄酯（ＧＣＬＥ）为原料通过一定工艺合成得到的，这种合成方法具有碘化试剂便宜、合成路线简单、操作方便、合成收率较高、成本低的优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术f及药品制备工艺，尤其是涉及一种第四代头孢菌素类抗 生素硫酸头孢噻利及其类似物的合成新工艺。
技术介绍
硫酸头孢噻利(Cefoselis sulfate)属于第四代头孢菌素类抗 生素，该药由日本藤泽药品工业公司和美国Johnson公司共同研制开 发，并于1998年首先在日本上市，其商品名为FK-037，是第四代头 孢菌素类抗生素的典型代表。目前，该药在体外及动物感染模型中卓 越的抗菌作用己为世界范围的大量临床实验报告所证实。国内外已成 功应用于(1)外科感染，(2)呼吸道感染；(3)产科及妇科感染； (4)眼科感染等。到目前为止，硫酸头孢噻利的合成有以7-叔丁氧羰基-胺基-3氯 甲基_3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯、ACLE等为原料,分别在C-3'位引 入5-氨基-1-羟乙基吡唑，在位引入2-顺式甲氧亚胺基-2-(2-氨基噻唑基-4)-乙酰基而实现的，这些方法的收率都不高，并且存在 头孢母核原料难以购买，反应条件苛刻，致使其应用前景受到限制， 因此，亟需开发一种成本较低，且操作简单，原料易得的合成路线来 合成硫酸头孢噻利。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种硫酸头孢噻利及其类似物的合成新 工艺，这种合成工艺以7-苯乙酰氨基-3-氯头孢烯酸对甲氧基苄酯 (7-phenylacetamido一3-cWoromethyl-3-cephem画4-carboxylic acid-p-methoxybenzyl ester，GCLE)为原料，采用青酶素固定化酰化酶脱除 C-7位保护基，具有原料易得、合成路线简单、操作方便、环保、合 成收率较高、成本低的优点。本专利技术的目的是这样实现的(1) 将碘化钠和DMF混合在一起后搅拌30min，在-35 45。C下加 入GCLE，用高效液相色谱监控反应进程；(2) 反应完后，将反应液滴加到水中，过滤，用水洗涤，减压干燥；(3) 将上述固体与苯酚一起在50 100。C下搅拌，反应，液相监 控反应进程；(4) 反应完全后，用少量甲醇或丙酮溶解反应物，再加入异丙醚， 析出沉淀，过滤，将滤饼加入到p^6.0 9.5的醋酸钠水溶液中，搅 拌，在30 4(TC下加入青霉素固定化酰化酶，用5%的氨水保持 Ph=7.0 9.0，反应2 5小时，直至pH不再降低。过滤，干燥；(5) 将上述化合物溶于甲醇，搅拌，-5 35'C下加入浓盐酸，搅 拌反应，高效液相色谱跟踪反应，反应完后，加入乙酸乙酯，析出沉 淀，过滤，干燥；(6) 将上述化合物加入到水和N，N-二甲基甲酰胺混合液中，搅拌 下用1. ON碳酸氢钠溶液调节控制反应液pH值=6. 5 7. 5。加入2-顺 式甲氧亚胺基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙酸活性酯(g卩AE活性酯或 MAEM)，在0 40。C下反应，液相色谱监控反应进程；(7) 反应完后，过滤，收集滤液，冰浴冷却，20X硫酸调节pH值 至1 2，搅拌下加入丙酮，析出沉淀，真空干燥，用乙醇-水重结晶 提纯得到硫酸头孢噻利及其类似物。所述吡唑衍生物的分子式为R3其中W可以是Q Q低碳数的羟烷基、直链烷基，R2、 R3、 R4 可以是氨基，也可以是H或d C6低碳数烷烃。本专利技术是以7-苯乙酰氨基-3-氯甲基头孢烯酸对甲氧基苄酯 (GCLE)为原料通过一定工艺合成得到的，由于GCLE本身3'位为氯 取代，可以直接从市场购得，较之7-ACA的3'位更易活化。因此这>N、种合成方法具有碘化试剂便宜，合成工艺路线简单，操作简便，合成 收率较高，成本较低的优势。附图说明图1为本专利技术的合成路线示意图。 具体实施例方式下面结合实施例并对附图对本专利技术作进一步详细说明。实施例l，硫酸头孢噻利的合成(1 )碘化7P-苯乙酰胺基-3- 甲基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧苄酯的合成将GCLE80克和碘化钠30克溶于DMF90mL中，室温避光氮气 保护搅拌反应30min，加入5-甲酰胺基-l-(2-甲酰氧乙基)-吡唑94克， 高效液相色谱监控反应进程；反应完全后，加入少量丙酮，再加入到 搅拌的水中，析出沉淀，过滤，用水洗涤。真空干燥；(2) 7(3-苯乙酰胺基-3-甲基-头孢_3_烯_4-羧酸的合成将上述化合物80.0克和苯酚93.2克混合在5(TC下搅拌，反应， 用高效液相色谱跟踪反应进行反应完全后，加入丙酮，再加入异丙醚， 析出沉淀，过滤，真空干燥；(3) 7(3-氨基-3-甲基-头孢 -3-烯-4-羧酸盐酸盐的合成将上述滤饼48.3克加入到盛有pH=8.0的醋酸钠水溶液中，搅拌， 在3(TC下加入青霉素固定化酰化酶22.0克，用5%的氨水保持pH 值在7.5左右，反应2.5h， pH值不再下降，反应结束，过滤。用浓 盐酸调节pH值为2.0左右，加入丙酮，析出沉淀。过滤，真空干燥；(4) 7P-氨基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸二盐酸盐的合成将上述化合物溶解于甲醇中，室温加入浓盐酸，反应3h，加入 大量的乙酸乙酯中，析出沉淀，过滤，真空干燥；(5) 7P--3-甲基-3-头孢-4-羧酸硫酸盐(硫酸头孢噻利) 的合成将上述化合物10克加到水50mL和DMF50mL中，室温搅拌溶 解。用碳酸氢钠(1.Omol/L)调节反应液pH值，使其为7.0。加入2-顺式甲氧亚胺基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙酸活性酯(即AE活性酯或 MAEM) 9.7克，室温反应，高效液相色谱跟踪分析，5.5h反应结束。 过滤，用20%硫酸调节反应液，使pH值为l，加入大量丙酮，析出 沉淀，过滤，滤饼用丙酮淋洗，真空干燥，得白色固体即硫酸头孢噻 利11.7克，以GCLE计算总收率为33.2%。 实施例2、硫酸头孢噻利类似物得合成(1) 7(3-苯乙酰胺基-3-甲基-头孢-3-烯-4-羧酸 的合成将GCLE83.3克和碘化钠30.8克溶于DMF90mL中，室温避光 搅拌反应30min，加入乙基吡唑50克，高效液相色谱监控反应进程； 反应完全后，加入少量丙酮，再加入到搅拌的水中，析出沉淀，过滤, 用水洗涤。真空干燥；(2) 7p-苯乙酰胺基-3-甲基-头孢-3-烯-4-羧酸的合成将上述化合物43.5克和苯酚60克混合在5(TC下搅拌，反应，用 高效液相色谱跟踪反应进行反应完全后，加入丙酮，再加入异丙醚， 析出沉淀，过滤，真空干燥；(3) 7(3-氨基-3-甲基-头孢-3-烯-4-羧酸的合成 将上述化合物30.0克加入到盛有pH=8.0的醋酸钠水溶液中，搅拌，在3(TC下加入青霉素固定化酰化酶13. 8克，用5%的氨水保持 pH值在7.5左右，反应2.5h， pH值不再下降，反应结束，过滤，滤 液直接进入下一步反应；(4)7卩-甲基-头孢-3-烯-4-羧酸的合成往上述滤液中加入四氢呋喃，室温搅拌溶解。用2N盐酸调节反 应液pH值，使pH值为7.0。加入2-顺式甲氧亚胺基-2-(2-氨基-4-噻 唑基)-乙酸活性酯(即AE活性酯或MAEM) 30.1克，室温反应，高 效液相色谱监控反应进程。过滤，用20%硫酸调节反应液，使pH值 为1，加入大量丙酮，析出沉淀，过滤，滤饼用丙酮淋洗，真空干燥， 得白色固体即硫酸头孢噻利类似物713-甲基-头孢-3-烯-4-羧酸。权利要求1、一种硫酸头孢噻利及其类似物的合成新工艺本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种硫酸头孢噻利及其类似物的合成新工艺，其特征在于：　（１）将碘化钠和ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－二甲基甲酰胺）混合在一起后搅拌均匀，在－３５～４５℃下加入ＧＣＬＥ，搅拌３０ｍｉｎ，加入吡唑衍生物，用高效液相色谱监控反应进程；　（２）反应完全后用丙酮稀释反应液，并缓慢滴加到冰水中，析出沉淀，过滤，用冰水洗涤，五氧化二磷干燥；　（３）将上述固体与苯酚一起在５０～１００℃下搅拌，反应，薄层色谱监控反应进程；　（４）反应完全后，加入丙酮，再加入乙醚，析出沉淀，过滤，将滤饼加入到盛有ｐＨ＝７．５～９．０的醋酸钠水溶液中，搅拌，在２０～４０℃下加入青霉素固定化酰化酶，用５％的氨水保持ｐＨ在６．５～９．０，反应２～３小时后，过滤，用少量活性炭脱色，过滤。用盐酸调节滤液ｐＨ值，使ｐＨ值小于２．０，倒入丙酮中，析出沉淀，过滤，五氧化二磷干燥。　（５）将上述固体溶于甲醇，室温搅拌，缓慢滴加浓盐酸，－１０～４０℃反应２～５ｈ，用高效液相色谱监控反应进程；反应完后，用少量甲醇稀释，滴加到丙酮中，产生沉淀，过滤，干燥；　（６）将上述固体溶于水和ＤＭＦ的混合液中，加入２－顺式甲氧亚胺基－２－（２－氨基－４－噻唑基）－乙酸活性酯，在０～４０℃反应，碳酸氢钠溶液调节ｐＨ值，使平ｐＨ值为５～８；高效液相色谱监控反应进程；　（７）反应完全后，过滤，收集滤液，用２０％硫酸溶液调节滤液，使ｐＨ值＜２．０；滤液加到丙酮中，析出沉淀，过滤，干燥；用水－醇混合液重结晶，真空干燥，得硫酸头孢噻利及其类似物。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：黄朋勉，陈立功，杨道武，段学民，陈平，李浔，
申请(专利权)人：长沙理工大学，
类型：发明
国别省市：43[中国|湖南]