一种盐酸伊立替康中间体４－哌啶基哌啶甲酰氯的纯化方法，以二（三氯甲基）碳酸酯和４－哌啶基哌啶为原料，反应得到４－哌啶基哌啶甲酰氯粗品，然后再将所得到的４－哌啶基哌啶甲酰氯粗品进行减压蒸馏，真空度≤３０ｐａ情况下，收集馏分产品。所得到的４－哌啶基哌啶甲酰氯常温下为白色固体，经ＨＰＬＣ检测，纯度９８．０％以上，收率９２％以上。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学
，特别是涉及抗癌药物盐酸伊立替康中间体 4-哌啶基哌啶甲酰氯的纯化方法。
技术介绍
盐酸伊立替康(Irinotecan Hydrochloride),俗称CPT-ll ，分子式为 C33H38N4(VHCh3H20，是喜树碱类衍生物中上市的新型抗肿瘤药物之一。盐酸 伊立替康最初是由日本Daiichi Seiyaku公司和Yakult Honsha公司以喜树碱为原 料研制开发，于1994年在日本首次上市，作为转移性结直肠癌的有效药物立刻 引起了全世界的广泛关注。喜树碱(Camptothecin，简称CPT)，是1966年由美国Wall等人从洪桐科 植物喜树(Camptotheca acuminata)的茎皮中提取得到的五环生物碱，具有较高 的抗癌活性和较广的抗癌谱。它以DNA拓扑异构酶I (topol)为靶标，抑制癌 细胞DNA的合成而发挥抗肿瘤作用，临床上使用喜树碱治疗胃癌、结肠癌、直 肠癌及膀肌癌，其混悬剂还用于治疗肝癌和白血病等。但由于其水溶性较差， 毒副作用较大，除胃肠道毒性和骨髓抑制外，严重者会损坏肾脏产生血尿，这 些缺点使喜树碱的应用受到了限制。所以许多研究者对喜树碱的结构进行了改 造和修饰，迄今所报道的喜树碱衍生物己经达百种之多，在临床显示了广泛的 抗癌活性，盐酸伊立替康便是其中重要的产品之一。目前盐酸伊立替康的制备主要是以半合成为主，分为母环7-乙基-10-羟基喜 树碱的合成、侧链4-哌啶基哌啶甲酰氯的合成和主体盐酸伊立替康的合成三种 主要合成方式，而且几乎所用的文献都重点阐述母环合成和主体合成。但我们 发现侧链4-哌啶基哌啶甲酰氯的纯度对整个盐酸伊立替康生产也起到了至关重要的作用。侧链4-哌啶基哌啶甲酰氯的分子式为CnH,9ClN20，化学结构如下在以往的盐酸伊立替康的制备方法中，侧链合成大都采用二 (三氯甲基)碳酸酯和4-哌啶基哌啶 (4-Piperidinopiperidine ) 反应，制成 4-哌啶基哌啶甲酰氯 (l-chlorocarbonyl-4画piperidinopiperidine )或其盐酸盐开多式，未纟5提纟屯/就直，妾4吏用，这样有以下两点不足1) 与母环7-乙基-10-羟基喜树碱对接，最少要使用侧链4-哌啶基哌啶甲酰 氯摩尔数的1.5 1.7倍用量，造成成本上的巨大浪费。2) 与母环7-乙基-10-羟基喜树碱对接后，产物杂质较多，对盐酸伊立替康 后期提纯造成巨大困难。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种盐酸伊立替康中间体4-哌啶基哌啶 甲酰氯的纯化方法，以解决现有盐酸伊立替康合成工艺中侧链4-哌啶基哌啶甲 酰氯纯度不高产生的问题，提高4-哌啶基哌啶甲酰氯的利用率，提高主体反应 纯度，减少杂质的含量，省去繁杂的提纯过程，降低成本，提高收率，縮短生产周期。本专利技术的技术方案是提供一种盐酸伊立替康中间体4-哌啶基哌啶甲酰氯的 纯化方法，包括如下步骤以二 (三氯甲基)碳酸酯(和4-哌啶基哌啶为原料，反应得到4-哌啶基哌 啶甲酰氯粗品；然后再将所得到的4-哌啶基哌啶甲酰氯粗品进行减压蒸馏，在 真空度。0pa情况下，收集馏分产品，冷却后得到常温下为白色固体的4-哌啶基 哌啶甲酰氯，隔绝空气，密封保存待用。所述的二 (三氯甲基)碳酸酯与4-哌啶基呃啶甲酰氯的摩尔比为1:1.9 2.1。所述馏分产品分为前馏分和正馏分。所述的前馏分是指油浴温度加热至135X:至油浴温度缓慢升至18(TC所接收 的馏分。所述正馏分是指温度升至205。C 23(TC时所接收的馏分，冷却后得到常温下 为白色固体的4-哌啶基哌啶甲酰氯。所述的4-哌啶基哌啶甲酰氯，纯度98.0%以上。本专利技术利用高真空减压蒸馏的方法制作出高纯度的4-哌啶基哌啶甲酰氯， 与母环7-乙基-10-羟基喜树碱反应只要母环摩尔数的1.04 1.1倍用量，即可反 应完全。而且反应产物纯度高，几乎无杂质产生，高效液相色谱检测产物纯度 98.0%以上，这对于节约成本，提高收率，优化产品质量都具有重要的意义。附图说明图l为本专利技术所采用的减压蒸馏装置图，其中A为蒸馏瓶，B为接受瓶， C为蒸馏导管，D为阀门，E为缓冲瓶，G为阀门；1为冷阱，2为压力计，3 中装氧化钙，4中装氢氧化钠，5中装石蜡片，6接真空泵。具体实施例方式下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。应理解，这些实施例仅用于 说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。此外应理解，在阅读了本专利技术讲授的 内容之后，本领域技术人员可以对本专利技术作各种改动或修改，这些等价形式同 样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。实施例l在装有温度计、滴液漏斗、干燥管的1L三口反应瓶中加入二 (三氯甲基) 碳酸酯18g(0.06mol)，干燥二氯甲烷230ml，搅拌至溶解。将反应液冷却至-17。C， 滴加4-哌啶基哌啶20g (0.119mol)、三乙胺52ml的干燥二氯甲垸溶液200ml， 2小时滴完，反应温度控制在-15i: -2(rC之间，反应1小时后，TLC点板确定 反应终点。待反应完成后，向反应瓶中加入事先预冷的饱和碳酸氢钠溶液洗涤 至碱性(pH=8)，萃取分层，有机相使用预冷的饱和食盐水洗漆至中性(pH=7)， 无水硫酸镁干燥，过滤，水浴温度35。C减压浓縮至油状物。将该油状物转入250ml 茄型烧瓶中，安装蒸馏装置，磁力搅拌，油浴加热(甲基硅油粘度5000cps)， 待旋片式真空泵(2XZ-2型)(极限真空6xl0^帕)真空度《0pa，油浴温度加 热至135"C情况下，接收前馏分，油浴温度缓慢升至18(TC，前馏分接收完成； 温度升至205X:，开始接收正馏分，升至23(TC，正馏分接收完成；蒸馏得4-哌 啶基哌啶甲酰氯18.5g (0.080mol)，经HPLC检测，纯度98.8%，收率92.5%。实施例2在装有温度计、滴液漏斗、干燥管的5L三口反应瓶中加入二 (三氯甲基) 碳酸酯77g (0.259mol)，干燥二氯甲烷H20ml，搅拌至溶解。将反应液冷却至 -16°C，滴加4-哌啶基哌啶88g (0.523mol)、三乙胺226ml的干燥二氯甲垸溶液 870ml， 2小时滴完，反应温度控制在-15。C -20。C之间，反应1小时后，TLC 点板确定反应终点。待反应完成后，向反应瓶中加入事先预冷的饱和碳酸氢钠 溶液洗涤至碱性(pH=8)，萃取分层，有机相使用预冷的饱和食盐水洗涤至中性 (pH=7)，无水硫酸镁干燥，过滤，水浴温度35。C减压浓縮至油状物。将产品 转入1L茄型烧瓶中，安装蒸馏装置，磁力搅拌，油浴加热(甲基硅油粘度 5000cps))，待旋片式真空泵(2XZ-2型)(极限真空6xl(^帕)真空度。0pa， 油浴温度加热至13(TC情况下，接收前馏分，油浴温度缓慢升至18(TC，前馏分 接收完成；温度升至205r，开始接收正馏分，升至23(TC，正馏分接收完成； 蒸馏得4-哌啶基哌啶甲酰氯82g (0.355mol)，经HPLC检测，纯度98.7%，收 率93.1%。本专利技术中HPLC的检测条件为Kromasil C18柱，250*4.6跳5,;流动 相为CH30H/CH3CN/磷酸盐缓冲液(25mmol/L ， pH=4)，三者比值为本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种盐酸伊立替康中间体４－哌啶基哌啶甲酰氯的纯化方法，以二（三氯甲基）碳酸酯和４－哌啶基哌啶为原料，反应得到４－哌啶基哌啶甲酰氯粗品，其特征在于：将所述４－哌啶基哌啶甲酰氯粗品进行减压蒸馏，真空度≤３０ｐａ情况下，收集馏分产品。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张伟中，蔡志香，高卅，仝泽彬，张爱平，黄武，
申请(专利权)人：上海金和生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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