本发明专利技术提供了可用作ｃ－Ｍｅｔ酪氨酸激酶抑制剂的化合物。本发明专利技术还提供了含有本发明专利技术化合物的可药用组合物以及应用该组合物治疗各种增殖障碍的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可用作c-Met抑制剂的化合物。本专利技术还提供了含有 本专利技术化合物的可药用组合物以及应用该组合物治疗各种增殖障碍的 方法。
技术介绍
肝细胞生长因子(HGF)也称作扩散因子，是一种通过诱导有丝分裂 和细胞运动而促进转化和肿瘤形成的多功能生长因子。进一步的，HGF 通过各种信号通道刺激细胞运动和侵入来促进转移，为了产生细胞效 应，HGF必须与其受体c-Met即受体酪氨酸激酶相结合。c-Met作为一 种由50千道尔顿(kDa) ot-亚单元和145 kDa P-亚单元组成的广泛 表达的异二聚体蛋白(Maggiora等人，J. Cell Physiol., 173:183-186， 1997)，其过度表达在占显著百分比的癌症人群中，并 且在初期肿瘤和转移灶的转变过程中被放大。涉及c-Met过度表达的 各种癌症包括但不限于胃腺癌、肾癌、小细胞肺癌、结直肠癌、前列 腺癌、脑癌、肝癌、胰腺癌和乳腺癌。c-Met还涉及动脉粥样硬化和 肺纤维化。因此，非常需要开发出可用作c-Met蛋白激酶受体抑制剂的化合物。专利技术概述已发现本专利技术化合物及其可药用组合物可有效用作c-Met抑制 剂。因此，本专利技术特征在于具有下式的化合物<formula>formula see original document page 14</formula>或者其可药用盐或前药，其中IA LB、 RA、 RB和W各自如本文中定义。本专利技术还提供了包括式I化合物和可药用载体、辅剂或媒介的药 物组合物。此外，本专利技术提供了治疗患者中增殖疾病、病况或障碍或 者减轻其严重性的方法，所述方法包括向该患者施用治疗学上有效剂 量的式I化合物或其药物组合物。附图详述附图说明图1示出了制备本专利技术的三唑并噻二唑(式I-a和I-d化合物)的 一般流程图。图2示出了化合物2的合成。 图3示出了化合物5的合成。图4示出了制备本专利技术的三唑并哒嗪(式I-b、式I-f和式I-b化 合物)的一般流程图。式I-e化合物是其中f是氢的式I-b化合物。 图5示出了化合物175的合成。 图6示出了化合物190的合成。 图7示出了化合物206的合成。图8示出了制备本专利技术的三唑并噻二。秦(式I-c和式I-g化合物) 的一般流程图。式I-g化合物是其中R"是氢的式I-c化合物。 图9示出了化合物541的合成。专利技术详述 定义和一般命名法除非另外指出，本文适用下面的定义。对于本专利技术目的而言，化 学元素按照元素周期表CAS版和Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994给出。此外，有机化学的 一般原则描述在"OrganicChemistry," Thomas Sorrell， Univers i ty Science Books, Sausalito: 1999及"March' s Advanced Organic Chemistry, " 5th Ed. ， Smith, M. B. 和March, J.著，John Wi ley & Sons, New York: 2001中，在此将其 全部内容引入作为参考。如本文所述，本专利技术化合物可任选被一个或多个取代基取代，取 代基例如前面一般性举例说明的或者是本专利技术的特定类型、亚类和种 类。应该理解，短语"任选被取代的"可与短语"被取代或未被取代的" 替代使用。 一般来说，术语"取代的"前不管是否有术语"任选"均是指 使用特定取代基中的基团替代所给结构中的一个或多个氢基团。除非 另外指出，任选被取代的基团可以在该基团的每个可被取代的位置上 具有取代基。当在所给结构中不止一个位置可以被不止一个选自特定 基团中的取代基取代时，各个位置上的所述取代基可以相同或不同。如本文所述，当术语"任选被取代的"位于某串名单之前时，所述 术语是针对该串名单中后续全体可被取代的基团。例如，如果X是卤 素；任选被取代的Cw烷基或苯基；则X可以是任选被取代的烷基或 任选被取代的苯基。类似地，如果术语"任选被取代的"位于某串名单 之后，除非另外指出，所述术语同样是针对前面名单中全体可被取代 的基团。例如如果X是卣素、d—3烷基或苯基，其中X任选被jx取代， 则3烷基和苯基均可以任选被jx取代。正如本领域普通技术人员显 而易见的是，不可能包括基团例如H、卤素、N02、 CN、 NH2、 0H或0CF3 在内，因为它们不是可被取代的基团。如果某取代基团或结构未被标 记或定义为"任选被取代的"，则说明该取代基团或结构未被取代。本专利技术所预期的取代基组合优选为那些导致形成稳定或化学上可 行的化合物的取代基组合。本文使用的术语"稳定的"是指在遭遇实现 其制备、检测及优选回收、纯化以及用于本文所公开的一个或多个目 的的条件时，不会发生实质性改变的化合物。在部分实施方案中，稳 定的化合物或化学上可行的化合物是指当在4(TC或更低的温度下、在 不存在湿度或其它化学反应活性条件的情况下保持至少l周时，不会 发生实质性改变的化合物。本文使用的术语"脂族基"或"脂族基基团"是指完全饱和或含有一 个或多个不饱和单元的直链(即非支链)或支链、被取代或未被取代的烃链。除非另外特别指明，脂族基基团含有l-20个碳原子。在部分实 施方案中，脂族基基团含有1-10个碳原子。在其它实施方案中，脂族 基基团含有1-8个碳原子。在其余实施方案中，脂族基基团含有1-6 个碳原子，在其它实施方案中，脂族基基团含有l-4个碳原子。适宜 的脂族基基团包括但不限于直链或支链、被取代或未被取代的烷基、 烯基或炔基。脂族基基团的进一步实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、 异丙基、异丁基、乙烯基和仲丁基。本文使用的术语"烷基"和前缀" 烷-"包括直链和支链的饱和碳链。本文使用的术语"亚烷基"表示由直 链或支链饱和烃除去两个氢原子得到的饱和二价烃基，例如亚甲基、 亚乙基、异亚丙基等。本文使用的术语"烯基"表示含有一个或多个碳-碳双键的单价直链或支链烃基。本文使用的术语"炔基"表示含有一个 或多个碳-碳叁键的单价直链或支链烃基。本文使用的术语"亚烷基 (alkylidene)"表示二价直链烷基连接基团。术语"环脂族基"(或"碳环")是指完全饱和或含有 一个或多个不饱 和单元的非芳香性单环C3-Cs烃或二环Cs-(^烃，其具有单个与分子剩 余部分相连的连接点，且其中所述二环环系中的任何一个单独环具有 3-7元。适宜的环脂族基基团包括但不限于环烷基、环烯基和环炔基。 脂族基基团的进一步实例包括环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、 环庚基和环庚烯基。本文使用的术语"杂环"、"杂环基"、"杂环脂族基"或"杂环的"是 指其中一个或多个环成员是被独立选择的杂原子、且完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的非芳香性单环、二环或三环环系，其具有单 个与分子剩余部分相连的连接点。在部分实施方案中，"杂环"、"杂环 基"、"杂环脂族基"或"杂环的"基团具有其中一个或多个环成员为独立 选自氧、硫、氮或磷中的杂原子的3-M个环成员，且环系中每个环含 有3-8个环成员。杂环的实例包括但不限于下述单环2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗啉代本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有下式的化合物： ＊＊＊ （Ⅰ）， 或者其可药用盐或前药，其中： Ｗ是－Ｓ－、－Ｃ（Ｒ↑［Ｃ］）＝Ｃ（Ｒ↑［Ｃ］）－或－Ｃ（Ｒ↑［＋＋］）↓［２］Ｓ－； Ｌ↑［Ａ］是任选被１－４个Ｒ↑［ＬＡ］取代的Ｃ↓［１－２］亚烷基，其中所述亚烷基的一个或两个碳任选被－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ↑［＋＋］）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－或－Ｓ（Ｏ）↓［２］－替代；以及每个Ｒ↑［ＬＡ］独立地选自－ＯＲ↑［＋＋］、－Ｏ（卤代（Ｃ↓［１－４］脂族基））、－ＳＲ↑［＋＋］或Ｃ↓［１－４］脂族基，其中每个任选被至多３个独立地选自卤素、－ＯＨ、－ＯＲ↑［＋＋］、－ＳＲ↑［＋＋］、－ＮＯ↓［２］、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ↑［＋＋］）↓［２］中的取代基取代；或者位于相同碳原子上的两个Ｒ↑［ＬＡ］一起是＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒ↑［＋＋］）↓［２］、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）（Ｒ↑［＋＋］）、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ↑［＋＋］、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）↓［２］（Ｒ↑［＋＋］）或＝Ｎ（Ｒ↑［＋＋］）；或者位于相同碳上的两个Ｒ↑［ＬＡ］一起形成Ｃ↓［３－５］环烷基、亚乙二氧基或亚乙二硫基； Ｒ↑［Ａ］选自： ＊＊＊ 每个Ｒ↑［Ａ２］和Ｒ↑［Ａ６］独立地选自氢、卤素、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［＋＋］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［＋＋］、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［＋＋］）↓［２］、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ↑［＋＋］）↓［２］、－Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ↑［＋＋］）↓［２］、－ＯＲ↑［＋＋］、－Ｏ（卤代（Ｃ↓［１－４］脂族基））、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［＋＋］）↓［２］、－ＳＲ↑［＋＋］、－ＮＯ↓［２］、－Ｎ（Ｒ↑［＋＋］）↓［２］、－Ｎ（Ｒ↑［＋＋］）Ｃ（Ｏ）（Ｒ↑［＋＋］）、－Ｎ（Ｒ↑［＋＋］）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［＋＋］）↓［２］、－Ｎ（Ｒ↑［＋＋］）Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［＋＋］、－Ｎ（Ｒ↑［＋＋］）Ｎ（Ｒ↑［＋＋］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［＋＋］、－Ｎ（Ｒ↑［＋＋］）Ｎ（Ｒ↑［＋＋］）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［＋＋］）↓［２］、－Ｎ（Ｒ↑［＋＋］）Ｎ（Ｒ↑［＋＋］）Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［＋＋］、－Ｎ（Ｒ↑［＋＋］）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［＋＋］）↓［２］、－Ｎ（Ｒ↑［＋＋］）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［＋＋］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［＋＋］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［＋＋］）↓［２］、－Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［＋＋］和Ｃ↓［１－４］脂族基，其任选被独立地选自卤素、－ＯＲ↑［＋＋］、－ＳＲ↑［＋＋］、－ＮＯ↓［２］、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ↑［＋＋］）↓［２］或－Ｎ（Ｒ↑［＋＋］）Ｃ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：D劳弗，A阿罗诺夫，李磐，D丹宁格，K麦金蒂，D斯塔默斯，J科姆，M斯图尔特，
申请(专利权)人：沃泰克斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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