作为MDM2抑制剂的顺-4,5-二芳基-2-杂环-咪唑啉制造技术

本发明专利技术提供式（Ⅰ）的化合物，其中Ｒ，Ｖ↓［１］，Ｖ↓［２］和环Ａ如本文所述。所述化合物显示抗癌活性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,5-二芳基-2-杂环-咪唑啉的制作方法作为MDM2抑制剂的顺-4,5-二芳基-2-杂环-咪唑啉 本专利技术涉及选自式I化合物或其药用盐的至少一种化合物，其中V,，V2,R和环A在本申请中描述。这些化合物被认为抑制MDM2 蛋白与p53-样肽相互作用并且具有抗增殖活性。p53是在抵抗癌症发展的保护作用方面发挥关键作用的一种肿瘤阻抑 蛋白。它保卫细胞完整性并且通过诱导生长停滞或程序性细胞死亡来防止 遭永久损伤的细胞克隆增殖。在分子水平上，p53是可以激活一组基因的 转录因子，所述基因参与调节细胞周期和程序性细胞死亡。p53是有效的 细胞周期抑制剂，其在细胞水平上受MDM2紧密调节。MDM2和p53形 成反馈控制环路。MDM2可以结合p53和抑制它反式激活p53-调节基因的 能力。另外，MDM2介导p53的依赖遍在蛋白的降解。p53可以激活MDM2 基因的表达，由此升高MDM2蛋白的细胞水平。该反馈控制环路确保 MDM2和p53两者在正常增殖细胞中被保持在低水平。MDM2还是E2F 的辅因子，E2F在细胞周期调节中发挥关键作用。MDM2与p53 (E2F)的比率在许多癌症中调节异常。例如，已经显示 在pl6INK4/pl9ARF基因座中频繁出现的分子缺陷影响MDM2蛋白降解。 用野生型p53抑制肿瘤细胞中MDM2-p53相互作用应当导致p53的累积， 细胞周期停滞和/或程序性细胞死亡。因此，MDM2拮抗剂作为单一药剂 或组合以广泛多样的其它抗肿瘤疗法可以提供一种癌症治疗新方法。不同 大分子工具用于抑制MDM2-p53相互作用的用途(例如，抗体，反义寡核 苷酸，肽)已经显示该策略的可行性。MDM2还通过与p53的保守结合区 结合E2F和激活细胞周期蛋白A的E2F-依赖性转录，提示MDM2拮抗剂 可能在p53突变细胞中具有作用。Wells等，有机化学杂志C/ Org. 1972, 37， 2158-2161,报道了咪唑啉的合成。Hunter等，加拿大化学杂志(Ow. C7zem.), 1972，巻50,第 669-77页，报道了苦杏精和异苦杏精化合物的制备，先前己经研究了苦杏 精和异苦杏精化合物的化学发光(McCapra等，光合化学和光合生物学 CP/zotoc/zem. a"dP/2oto&o/)。 1965, 4, 1111-1121)。 Zupanc等，化学cfe技术 学会学报(Bw〃， 5bc, CTzem. cfi: (Yugoslavia) 1980-81, 27/28, 71-80，报道了三芳基咪唑啉作为原材料在制备EDTA衍生物中的用途。授予Matsumoto的EP 363 061报道了用作免疫调节剂的咪唑啉衍生 物。该化合物被显示具有低毒性。涉及类风湿性关节炎、多发性硬化、系 统性红斑狼疮(systemic lupus, erythemathodes)和风湿热的治疗禾卩/或预防。 授予Choueiry等的WO 00/78725报道了一种制备取代的脒化合物的方法， 并且指出咪唑啉类型的化合物可以用于治疗糖尿病或涉及受损的葡萄糖 处理的相关疾病。US 6,617,346 Bl (2003年9月9日颁发)，US 6,734,302 B2 (2004年5月 11日颁发)，US20040259884 Al (2004年12月3日公布)，US20040259867 Al (2004年12月23日公布)公布了相关顺式-咪唑啉类。本专利技术提供顺-咪唑啉类，其为MDM2-p53相互作用的小分子抑制剂。 在无细胞和基于细胞的测定中，显示本专利技术的化合物抑制MDM2蛋白与 p53-样肽的相互作用。因此，MDM2拮抗剂的活性可能与它的作用机制关 联。这些化合物可以是有效的和选择性的抗癌剂。本专利技术提供至少一种式I的化合物<formula>formula see original document page 17</formula> 及其药用盐和酯，其中 环A是<formula>formula see original document page 18</formula>X,选自下列各项组成的组 低级烷氧基，和被三氟甲基或氟取代的低级烷氧基；X2选自下列各项组成的组 氢，硫代烷基，低级烷基，低级烷氧基， 吗啉代，和-NX3X4;X3和X4独立地选自下列各项组成的组氢，低级垸基，被低级烷氧基或氰基取代的低级烷基，和低级垸氧基；Y和Z独立地选自下列各项组成的组碳，和氮；V,和V2独立地选自下列各项组成的组卤素，氰基，和乙炔；R选自下列各项组成的组 被五或六元杂环取代的哌啶基，被-NX3X4取代的哌啶基，和射n = 1或2,R,可以是一个或多个选自下组的取代基:氢， 氧代，被R2取代的低级烷基，-C(0)R3,和-S(V低级烷基；R2选自下列各项组成的组羟基，低级垸氧基，三氟甲基，-氰基，^11-802-低级垸基，-腿-(^(0)-低级^，-C(O)-低级烷基，-C(0)R4，-C(0)-NX3X4,-802-低级烷基，-S02-NX3X4,R3选自下列各项组成的组五元杂环，低级烷基，低级烷氧基，和被低级浣氧基取代的低级垸基；并且R4选自下列各项组成的组 羟基，低级垸氧基， 吗啉代，和-NX3X4 。优选的化合物是式I的化合物，其中V,和V2各自独立地选自-C1和—Br。进一步优选的化合物是式I的化合物，其中R是被氧代取代的哌嗪基或被R2取代的低级垸基。还优选的化合物是其中所述咪唑啉环的两个氢原子彼此处于顺式构型 的化合物。所述化合物可以是外消旋形式并且可以是旋光的。优选的在咪唑啉环 的4和5位上的绝对立体化学分别是S和7 。 还优选式I的化合物，其中 环A是X,是乙氧基；X2是氢，-0-(Cl-C6)烷基， -S画(C1-C6)烷基，-((:1-06)烷基，或-CF3，并且 Z和Y两者都是氮; V,和V2是-Cl; R 是<formula>formula see original document page 21</formula>R，是氧代，-C(0)-(Cl-6)烷基， -C(O)-二甲基异噁唑， -8(0)2-(01《6)烷基，或-(01^6)烷基，其是未取代的或被以下各项取代一次 -OH，-S(0)2-(C1-C6)烷基， -C(O)-吗啉代，-C(0)-N2，其中每个垸基独立地是未取代 的或被氰基或甲氧基取代一次，-0(0)^11-((:1《6)垸基，其中所述垸基是未取代的或被甲氧基取代一次，-C(O)媽，-(:(0)^((^1《4烷基)((1《4垸氧基)，或-丽-8(0)2-(<:1《6)垸基，并且n= 1;及其药用盐。 特别优选的化合物例如有顺-4--哌 嗪-2-酮，顺_2-{4--哌嗪-l-基卜N，N-二甲基-乙酰胺，顺---甲酮，顺_2-{4--哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮，顺_4--哌嗪-2-酮，顺_--甲酮，顺_2_{4--哌嗪-1-基}-1-吗啉-4-基-乙酮，顺_4_-哌嗪-2-酮，顺_2_{4--哌嗪-l-基)-N,N-二甲基-乙酰胺，顺---甲酮，顺_2_{4--哌嗪-l-基卜l-吗啉-4-本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物　＊＊＊　Ⅰ　及其药用盐和酯，其中　环Ａ是：　＊＊＊　Ｘ↓［１］选自下列各项组成的组：　低级烷氧基，和　被三氟甲基或氟取代的低级烷氧基；　Ｘ↓［２］选自下列各项组成的组：　氢，　硫代烷基，　低级烷基，　低级烷氧基，　吗啉代，和　－ＮＸ↓［３］Ｘ↓［４］；　Ｘ↓［３］和Ｘ↓［４］独立地选自下列各项组成的组：　氢，　低级烷基，　被低级烷氧基或氰基取代的低级烷基，和　低级烷氧基；　Ｙ和Ｚ独立地选自下列各项组成的组：　碳，和　氮；　Ｖ↓［１］和Ｖ↓［２］独立地选自下列各项组成的组：　卤素，　氰基，和　乙炔；　Ｒ选自下列各项组成的组：　被五或六元杂环取代的哌啶基，　被－ＮＸ↓［３］Ｘ↓［４］取代的哌啶基，和　＊＊＊，　其中　ｎ＝１或２，　Ｒ↓［１］可以是一个或多个选自下组的取代基：　氢，　氧代，　被Ｒ↓［２］取代的低级烷基，　－Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［３］，和　－ＳＯ↓［２］－低级烷基；　Ｒ↓［２］选自下列各项组成的组：　羟基，　低级烷氧基，　三氟甲基，　－氰基，　－ＮＨ－ＳＯ↓［２］－低级烷基，　－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－低级烷基，　－Ｃ（Ｏ）－低级烷基，　－Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［４］，　－Ｃ（Ｏ）－ＮＸ↓［３］Ｘ↓［４］，　－ＳＯ↓［２］－低级烷基，　－ＳＯ↓［２］－ＮＸ↓［３］Ｘ↓［４］，　Ｒ↓［３］选自下列各项组成的组：　五元杂环，　低级烷基，　低级烷氧基，和　被低级烷氧基取代的低级烷基，并且　Ｒ↓［４］选自下列各项组成的组：　羟基，　低级烷氧基，　吗啉代，和　－ＮＸ↓［３］Ｘ↓［４］。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：纳德佛投赫，格雷戈里杰伊黑利，克劳斯B西蒙森，宾哈坦乌，斯蒂芬埃万韦伯，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]