7H-吡啶并[3,4-D]嘧啶-8-酮、它们的制备及作为蛋白激酶抑制剂的应用制造技术

本发明专利技术的目的是式（Ⅰ）的化合物，它们的药用盐，对映异构体形式，非对映异构体和外消旋物，上述化合物的制备，包含它们的药物和它们的制备，以及上述化合物在控制或预防诸如癌症的疾病中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,4-d]嘧啶-8-酮、它们的制备及作为蛋白激酶抑制剂的应用的制作方法7H-吡啶并嘧啶-8-酮、它们的制备及作为蛋白激酶抑制剂的应用本专利技术涉及新的7H-吡啶并嘧啶-8-酮衍生物，涉及它们的制备 方法，包含它们的药物组合物和它们的制备以及这些化合物作为药物活性 剂的应用。
技术介绍
蛋白激酶为催化磷酸基团从ATP转移至蛋白上的氨基酸残基如酪氨 酸，丝氨酸，苏氨酸或组氨酸的酶。这些蛋白激酶的调节对于控制各种各 样的细胞事件是必要的，所述细胞事件包括增殖和迁移。已知酪氨酸激酶的不适当活化与多种疾病状态有关，这些疾病状态包 括炎性的、免疫的、CNS病症，或者肿瘤病症，或者骨病。例如，参见 Susva， M.等，Trends Pharmacol. Sci(药物科学趋势).，21(2000) 489-495; Biscardi， J.S.等，Adv. Cancer Res.(癌症研究进展)76 (2000) 61-119。酪氨酸激酶为一类蛋白激酶。由参与各种信号传导途径的至少8个成 员(Src， Fyn， Lyn， Yes， Lck， Fgr， Hck和Blk)组成的Src家族代表细胞 质蛋白酪氨酸激酶的主要家族(Schwartzberg， P丄.，Oncogene(致癌基因)17 (1998) 1463-1468)。此酪氨酸激酶家族的原型成员为Src，其与许多细胞类 型中的增殖和迁移应答有关(Sawyer， T.，等，Expert Opin. Investig. Drugs (药 物研究专家意见)10 (2001) 1327-1344)。已经表明Src活性在不同的癌症中 升高，所述的癌症如乳腺，结肠(>90%)，胰腺(>90%)和肝(>90%)肿瘤。高 度增加的Src活性还与转移(>90%)和不良预后有关。反义Src信息阻碍结 肠肿瘤细胞在裸鼠中的生长(Staley， C.A.， Cell Growth Differ (细胞生长 分化).8(1997)269-274)，提示Src抑制剂可以使肿瘤生长减慢。而且， 除了其在细胞增殖中的作用外，Src还在应激反应途径，包括缺氧反应中 起作用。具有表达反义Src信息的结肠肿瘤细胞的裸鼠研究具有减少的血 管形成(Ellis， L.M.，等，J. Biol. Chem.(生物化学杂志)273 (1998) 1052-1057)，提示Src抑制剂可以是抗血管形成的以及抗增殖的。Src破坏E-钙黏着蛋白相关的细胞-细胞相互作用(Avizienyte， E.，等， Nature Cell Bio (自然细胞生物学).4(2002)632-638)。低分子量的Src抑 制剂防止此破坏，从而降低癌症细胞转移(Nam, J.S.，等，Clin. Cancer Res. (临床癌症研究)8(2002)2430-2436)。Src抑制剂可以防止由VEGF-介导的血管渗透性增加所导致的继发损 伤，如中风后所发现的(Eliceiri，B.P.，等，Mol.Cell(分子生物学)4(1999) 915-924; Paul, R.，等，Nat. Med.(自然医学)7(2001)222-227)。Src的阻断防止包括具有相同动力学的Flk， VE-钙黏着蛋白，和|3-联 蛋白的复合物的解离，防止VEGF-介导的VP/水肿，并且解释了 VEGF-介导的渗透性中的Src需求，并为Src抑制作为对于具有急性心肌梗死的 患者的治疗选择提供基础(Weis， S.，等，J.Clin.Invest(临床研究杂志).113 (2004) 885-894)。Src还在骨质疏松症中起作用。发现缺乏Src生产的基因工程小鼠显 示骨质疏松症，不能再吸收骨(Soriano, R，等，Cell (细胞)64 (1991) 693-702; Boyce， B.F.，等，J. Clin.， Invest(临床研究杂志).90 (1992) 1622-1627)。这种缺陷的特征在于缺乏破骨细胞活性。由于破骨细胞通常 表达高水平的Src，所以，Src激酶活性的抑制可以用于治疗骨质疏松症 (Missbach， M.，等，Bone (骨)24 (1999) 437-449)。 低分子量的蛋白激 酶抑制剂在现有技术中是广泛己知的。对于src和其他激酶的抑制，这样 的抑制剂基于即8H-吡啶并嘧啶-7-酮衍生物(见，例如.WO 96/34867, WO 96/15128， US 5,733，94， WO 02/018379， WO 02/018380， WO 2005/034869， Klutchko， S.R，等，J. Med. Chem.(医药化学杂志)41 (1998) 3276-3292或Blankley, C丄，J. Med. Chem,(医药化学杂志)41 (1998) 1752-1763)或3，4- 二氢-1H-嘧啶并嘧啶-2-酮衍生物(见例如 WO 99/61444, WO 00/024744， WO 01/029041， WO 01/029042, WO 2004/011465, WO 2004/041821， WO 2004/041823， WO 2004/075852， WO 2004/089955或WO 2005/011597)。从交叉-偶联反应研究中已知一些 吡啶并-嘧啶酮衍生物(Sakamoto, T.,等，Chemical & Pharmaceutical Bulletin(化学和药物公报)30 (1982) 2410-2416)。专利技术概述本专利技术涉及通式I的7H-吡啶并嘧啶-8-酮衍生物，<formula>formula see original document page 10</formula>其中R1 是卤素，烷基，垸氧基，卤代烷基或卤代烷氧基；R2 是氢，卤素，垸基，烷氧基，卤代烷基或卤代烷氧基；R3 是烷基，其任选地被以下取代一次或数次氰基，-OR，-NRR，， -C(O)NRR'， -NR-C(O)-垸基，-S(0)2NRR，， -NR-S(0)2-烷基，杂芳基，杂环基，未取代的苯基或被 卤素，垸基，烷氧基或氰基取代一次或数次的苯基； R4 是a)烷基，其中所述垸基任选地被-OR或-NRR'取代一次或数次；b) 苯基，其中所述苯基任选地被垸基，烷氧基，杂环基， -C(O)NRR'， -NR-C(O)-烷基，-S(O)-垸基，-S(0)2NR-垸基 或->^-8(0)2-烷基取代一次或数次，并且其中所有的烷 基和烷氧基任选地被-OR或-NRR'取代一次或数次；或c) 杂环基； R和R， 是氢或烷基； 及其所有的药用盐。根据本专利技术的化合物显示出作为蛋白激酶抑制剂的活性，特别是src 家族酪氨酸激酶抑制剂的活性(尤其作为src和lck抑制剂)，以及另外的作 为Abl， PDGFR, Raf酪氨酸激酶抑制剂的活性，因而可用于治疗由所述酪 氨酸激酶介导的疾病。酪氨酸激酶家族在通过磷酸化肽和蛋白的酪氨酸残基而调节细胞信 号传导和细胞增殖中具有重要的作用。已知酪氨酸激酶的不适当的激活涉及多种疾病状态，包括炎症，免疫疾病，CNS疾病或肿瘤本文档来自技高网...

【技术保护点】
根据式Ⅰ的化合物，　＊＊＊　式Ⅰ，　其中　Ｒ↑［１］是卤素，烷基，烷氧基，卤代烷基或卤代烷氧基；　Ｒ↑［２］是氢，卤素，烷基，烷氧基，卤代烷基或卤代烷氧基；　Ｒ↑［３］是烷基，其任选地被以下取代一次或数次：氰基，－ＯＲ，－ＮＲＲ’，－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’，－ＮＲ－Ｃ（Ｏ）－烷基，－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲＲ’，－ＮＲ－Ｓ（Ｏ）↓［２］－烷基，杂芳基，杂环基，未取代的苯基或被卤素、烷基、烷氧基或氰基取代一次或数次的苯基；　Ｒ↑［４］是ａ）烷基，其中所述烷基任选地被－ＯＲ或－ＮＲＲ’取代一次或数次；　ｂ）苯基，其中所述苯基任选地被以下取代一次或数次：烷基，烷氧基，杂环基，－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’，－ＮＲ－Ｃ（Ｏ）－烷基，－Ｓ（Ｏ）－烷基，－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ－烷基或－ＮＲ－Ｓ（Ｏ）↓［２］－烷基，并且其中所有的烷基和烷氧基任选地被－ＯＲ或－ＮＲＲ’取代一次或数次；或　ｃ）杂环基；　Ｒ和Ｒ’是氢或烷基；　及其所有的药用盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：康拉德霍诺尔德，简保罗，卡尔勒舍劳布，沃夫冈舍费尔，斯蒂芬沙伊布勒赫，托马斯冯希施海特，艾伦惠特尔，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]