本发明专利技术涉及适用于治疗低氧诱导因子介导和／或与促红细胞生成素相关的病状的氰基异喹啉化合物。本发明专利技术的氰基异喹啉化合物具有以上结构。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及能够降低低氧诱导因子(HIF)羟化酶活性从而增加HIF的稳定性和/或 活性的方法和化合物。具体来说，所述化合物可离体和在活体内增加内源促红细胞生成 素。
技术介绍
低氧诱导因子(HIF)是一种介导基因表达响应细胞氧浓度改变的改变的基本螺旋-环-螺旋(bHLH) PAS (Per/Arnt/Sim)转录活化因子。HIF是一种含有氧调控a亚单位 (HIFa)和组成性表达的p亚单位(HIFP)的杂二聚体，其也被称为芳基烃受体核转运 蛋白(ARNT)。在含氧(常氧)细胞中，HIFa亚单位经涉及von mppel-Lindau肿瘤抑 制基因(pVHL) E3连接酶复合物泛素化的机制而迅速降解。在低氧条件下，HIFa未降 解且活性HIFa/p复合物积聚于核中并且活化包括糖酵解酶、葡萄糖转运蛋白、促红细 胞生成素(EPO)和血管内皮生长因子(VEGF)的若干基因的表达。(江(Jiang)等人, (1996)生物化学杂志(J. Biol. Chem.) ,271:17771-17778;伊立奥普(Iliopoulus)等人， (1996)美国国家科学学院院刊(Proc. Natl. Acad. Sci. USA) ，93:10595-10599;麦克斯韦 尔(Maxwell)等人，(1999),自然杂志(Nature) ， 399:271-275;萨特(Sutter)等人，(2000) 美国国家科学学院院刊，97:4748-4753;考克曼(Cockman)等人，(2000)生物化学杂志, 275:25733-25741;和谷本光(Tanimoto)等人，(2000)欧洲分子生物学杂志(EMBO. J.) 19:4298-4309。)在大多数细胞中，HIFa的含量对低氧起反应而升高，并且当动物经历贫血或低氧时 将于活体内诱导HIFa。 HIFa含量将在低氧发作后数小时内升高，并且诱导多个有益的 细胞过程，包括细胞保护作用、红细胞生成增强和对局部缺血或低氧状态的生理适应。 诱导HIFoc对于诸如急性心肌缺血和早期梗塞、肺动脉高压、炎症和贫血等病状可能有 益。HIFa的含量也因模拟低氧的多种因素而增加，包括诸如去铁胺(desferrioxamine，DFO)等铁螯合剂和诸如CoCl2等二价金属盐。此外，已发现最初鉴别为前胶原脯氨酰 羟化酶抑制剂的化合物能够使HIFa稳定。所述化合物的实例可见于例如马加马 (Majamaa)等人(1984)欧洲生物化学杂志(Eur J Biochem) 138:239-245;马加马等 人(1985)生物化学杂志(Biochem J) 229:127-133;基弗里克(Kivirikko)和马来哈 瑞(Myllyharju) (1998)基质生物学(Matrix Biol) 16:357-368;比克尔(Bickel)等 人(1998)肝脏病(Hepatology) 28:404-411;弗雷德曼(Friedman)等人(2000)美国 国家科学学院院刊97:4736-4741;富兰克林(Franklin) (1991)生物化学协会学报 (Biochem Soc Trans) 19:812-815;和富兰克林等人(2001)生物化学杂志(Biochem J) 353:333-338。此外，可使HIFa稳定的化合物已描述于例如国际公开案第WO 03/049686 号、第WO 02/074981号、第WO 03/080566号、第WO 2004/108681号和第WO 2006/094292号中。仍需要可有效预防与HIF相关的病症(包括贫血)和由例如由动脉粥样硬化、糖尿 病和肺病(诸如肺栓塞)等引起的局部缺血所引起的组织损伤的化合物。因此，本文提 供调节HIF的化合物，其可用于治疗和预防包括涉及贫血、局部缺血和低氧的病状的 HIF相关病症。
技术实现思路
本专利技术针对用于调节HIFa羟基化和/或增加内源促红细胞生成素(EPO)的新颖化 合物，和使用所述化合物调节HIFa羟化和/或增加内源促红细胞生成素(EPO)的方法。 具体来说，本专利技术针对在C-l位具有氰基的异喹啉化合物，所述化合物提高内源EPO 的产量(例如参看表1)。一方面，本专利技术提供式I的化合物其中R选自由氢、烷基和经取代烷基组成的群组；R1、 R2、 113和114独立地选自由氢、卤基、氰基、羟基、烷基、经取代垸基、芳基、 经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、氨基、经取代氨基、-OR7、 -SR7、 -30117和-30:^7 组成的群组，其中W选自由垸基、经取代烷基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取 代芳基、杂芳基和经取代杂芳基组成的群组；且R5和R6独立地选自由氢或Cw垸基组成的群组；或其医药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、溶剂化物和/或前药。 在一个实施例中，本专利技术针对式Ia的化合物R21 OH O R26Ia其中q为O或1;R21、 R22、 R"和R^独立地选自由氢、卤基、羟基、垸基、经取代烷基、卤垸基、 垸氧基、经取代垸氧基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、杂芳基、经取代 杂芳基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂环基、经取代杂环基、杂环基氧基、氨基和经 取代氨基组成的群组，其中R21、 R22、 R"和R^中至少两个为氢；且R"选自氢或甲基；或其医药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、溶剂化物和/或前药。另一方面，本专利技术提供式II的化合物<formula>formula see original document page 11</formula>其中R31、 R32、 R"和R"独立地选自由氢、卤基、羟基、垸基、经取代垸基、芳基、经 取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、氨基、经取代氨基、-OR37、 -SR37、 -30^37和-502&37 组成的群组，其中R"选自由垸基、经取代垸基、环垸基、经取代环烷基、芳基、经取 代芳基、杂芳基和经取代杂芳基组成的群组；且R"为氢或甲基；或其医药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、溶剂化物和/或前药。 在一个实施例中，本专利技术针对式II的化合物，其中R31、 R32、 R"和R^独立地选自由氢、卤基、羟基、烷基、经取代垸基、卤烷基、 烷氧基、经取代垸氧基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、杂芳氧基、经取 代杂芳氧基、环芳氧基、经取代环芳氧基、氨基和经取代氨基组成的群组；且R"为氢或甲基；或其医药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、溶剂化物和/或前药。 在一些实施例中，本专利技术提供R31、 R32、 R^和R^中至少三个为氢的式II化合物。 本专利技术还提供包含一种或一种以上式I和/或II的化合物和医药学上可接受的赋形剂 的医药组合物。在一些实施例中，所述组合物另外包含至少一种其它治疗剂。在一些实 施例中，所述药剂选自由以下组成的群组维生素B12、硫酸亚铁、叶酸和/或促红细胞 生成素或红细胞生成刺激蛋白(ESP)。本专利技术还针对抑制至少一种HIF羟化酶的活性的方法，所述方法包含使HIF羟化酶 与抑制有效量的本专利技术化合物接触。在一个实施例中，HIF羟化酶为天冬酰胺酰羟化酶， 诸如HIF抑制因子(FIH)。在另一实施例中，本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种化合物，其由式Ⅰ表示： ＊＊＊ Ⅰ 其中： Ｒ选自由氢、烷基和经取代烷基组成的群组； Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地选自由氢、卤基、氰基、羟基、烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、氨基、经取代氨基、－ＯＲ↑［７］、－ＳＲ↑［７］、－ＳＯＲ↑［７］和－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［７］组成的群组，其中Ｒ↑［７］选自由烷基、经取代烷基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基组成的群组； Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］独立地选自由氢或Ｃ↓［１－３］烷基组成的群组； 或其医药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、溶剂化物和／或前药。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔P阿伦，李A弗利平，吴敏，埃里克D图尔托，何文彬，邓少江，
申请(专利权)人：菲布罗根有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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