雷帕霉素的制备方法技术

一种由３２－碘－或３２－羟基－雷帕霉素在有机溶剂中在三（三甲基甲硅烷基）－硅烷和α，α’－偶氮－异丁腈的存在下制备３２－脱氧雷帕霉素的方法，其中羟基基团由芳基硫羰基碳酸酯或芳基硫羰基氨基甲酸酯的残基所取代；和一种呈结晶溶剂化物形式的３２－脱氧雷帕霉素。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及有机化合物的制备方法，例如包括有机化合物的盐及其制 备方法。在WO9641807中，特别描述了下式的化合物CH其中R,是烷基、烯基、炔基、羟烷基、羟烯基、羟炔基、苄基、烷氧基苄基或 氯苄基，R2选自下式的基团其中R3选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、羟芳基烷基、羟芳基、 羟烷基、二羟基烷基、羟基烷氧基烷基、羟烷基芳基烷基、二羟基烷基芳 基烷基、烷氧基烷基、烷基羰氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧 基羰基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基磺酰基氨基烷基、烯丙基、二 羟基烷基烯丙基、二氧戊环基烯丙基、烷氧羰基烷基和烷基甲硅烷基；R4是H、甲基或与议3—起形成(:2.6亚烷基； Rs是R60-CH2-，其中R6选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、 鞋烷基羰基、氨基烷基羰基、甲酰基、芳基烷基、羟芳基烷基、羟芳基、 鞋烷基、二羟基烷基、羟基烷氧基烷基、羟烷基芳基烷基、二羟基烷基芳 基烷基、烷氧基烷基、烷基羰氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧 基羰基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基磺酰基氨基烷基、烯丙基、二 羟基烷基烯丙基、二氧戊环基烯丙基和烷氧羰基烷基； R7CO-，其中R7选自H、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基或N，N-二取代 氨基，其中取代基选自烷基、芳基或芳基烷基；RsNCH-,其中Rs是烷基、芳基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、羟基、烷 氧基或芳基磺酰基氨基；-O-CH-O-或取代的二氧次甲基(dioxymethylyne); Y选自O、 (H，OH)和(H，OR9)，其中R9选自Cw烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、羟烷基羰基、氨基烷基羰基、甲酰基或芳基；和X是H或OH。在WO9641807中，另外描述了获得其中残基如上所定义的式I的化 合物的方法。生产其中X为H的式I的化合物的关键步骤是还原式I的化 合物中位置32的羰基，其中羰基代替X和H连接到位置32的C原子上。根据W09641807，所述方法可根据许多不同的方法进行，例如 为了生产其中X为H的式I的化合物，通过还原其中R!、 R2和Y如上定 义的下式的化合物的位置32上的羰基官能团，<formula>formula see original document page 9</formula>所述化合物呈被保护的形式或未被保护形式，并且，在需要的情况下，例 如除去存在的保护基团，并且任选将其中R,为烷基的获得的式I的化合物 转化以提供其中R,不同于烷基的式I的化合物，例如通过(a) 还原为式I的32-脱氧化合物可方《更地通过以下反应顺序进行，即i)通过使优选呈-皮保护形式的式IVa的化合物与氢化物，例如氢化二异丁 基铝或优选氢化锂三叔丁氧基铝反应生产相应的32-羟基化合物(OH基团 在环结构的位置32上)，后面是ii)，即通过将32-羟基化合物转化为相应的32-卤素-衍生物，例如 32-溴-或(优选)32-碘-衍生物，其随后例如通过氢化物被还原为所需要的32-脱氧衍生物，并且，在需要的情况下，使得到的化合物去保护。可以使用锂、钠、镁和锌)和金属氢化物(氢化铝、硼氢化物、硅烷、氢化铜)(参见 Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock， VCH Publishers Inc.,纽约，1989年,第18-20页，第1.5.1.和1.5.2.节)(此外，卣化物还原 可通过使用氢或氢来源(即曱酸或其盐)在适合的金属催化剂(即阮内镍、钯 金属或钯络合物、铑或钌的络合物)的存在下实现(参见Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock， VCH Publishers Inc.,纽约，1989 年，第20-24页，第1.5.3.节))。(b) 还可使用用于将醇转化为相应的脱氧化合物的已知的方法。这些方法 包括例如直接还原或中间体磷化合物、磺酸酯、硫代碳酸酯、硫代氨基甲酸西旨或黄原酸西旨的还原并且描述在例ft口 Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock， VCH Publishers Inc.,纽约，1989年，第 27-31页，第1.9.1.-1.9.4节)中；或者(c)形成甲苯磺酰腙，随后采用硼烷，例如儿茶酚硼烷处理，或者通过形 成二噻烷，随后例如采用阮内镍或氢化物，例如氬化三丁基锡适当还原。 可以使用将酮转化为相应的烷烃(alcane)的其它已知的方法；所述方法包括 例如直接还原(参见Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock, VCH Publishers Inc.,纽约，1989年，第35-37页，第1.12丄节)或经腙 (Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock, VCH Publishers Inc.，纽约，1989年，第37-38页，第1.12.2.节)和经硫和硒衍生物 (Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock, VCH Publishers Inc.,纽约，1989年，第34-35页，第1. IO.和1. 1 L节)的还原。WO9641807中为获得32-脱氧雷帕霉素所列举的方法是制备呈被保护 形式的32-羟基雷帕霉素衍生物的化合物，将位置32上的羟基基团转化为 甲磺酸酯基团，将所述甲磺酸酯基团转化为碘基团，采用氢化三丁基锡处 理其中X为碘的所获得式I的被保护的化合物，并且随后采用三乙基硼烷 在己烷中的溶液进行处理，通过柱色镨纯化获得的被保护的32-脱氧-化合 物以获得呈固体形态的被保护的32-脱氧-化合物，并且采用硫酸在甲醇中 处理所获得的被保护的32-脱氧-化合物并且随后采用NaHC03处理以获得 未被保护的32-脱氧-化合物，该未被保护的32-脱氧化合物可呈结晶形态获3曰付。根据本专利技术，令人惊奇地发现制备其中X是H并且R, 、 R2和Y如上 定义的式I的化合物的改进的方法，例如在工业规模上有用的方法。在一个方面中，本专利技术提供了其中X是H和R,、 R2和Y如上定义的 式I的化合物的制备方法，该方法包括 A)a)采用三(三曱基甲硅烷基)硅烷、(Cw8)烷基硫醇，例如叔十二烷基硫醇和a，a，-偶氮-异丁腈在有机溶剂中处理下式的化合物其中R,、 R2和Y如式I的化合物中所定义，并且其中存在的反应性基团 呈未被保护或呈被保护的形式，优选呈被保护的形式，或者b)采用三(三甲基甲硅烷基)硅烷和a，a，-偶氮-异丁腈在有机溶剂中处理下 式的化合物ChU CH其中R，、 R2和Y如式I的化合物中所定义，并且其中R，是芳基硫羰基碳 酸酉旨(arylthionocarbonate)或芳基石克羰基^^甲酸酉旨(arylthionocarbamate)的残基，该芳基硫羰基碳酸酯或芳基硫羰基氨基甲酸酯经-O-原子键接到环 结构的位置32上的C-原子上，并且其中存在的反应性基团是未被保护的、或呈被保护的形式，优选本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物的制备方法：　＊＊＊　Ⅰ　其中　Ｒ↓［１］是烷基、烯基、炔基、羟烷基、羟烯基、羟炔基、苄基、烷氧基苄基或氯苄基，　Ｒ↓［２］选自下式的化合物　＊＊＊　其中　Ｒ↓［３］选自Ｈ、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、羟芳基烷基、羟芳基、羟烷基、二羟基烷基、羟基烷氧基烷基、羟烷基芳基烷基、二羟基烷基芳基烷基、烷氧基烷基、烷基羰氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基磺酰基氨基烷基、烯丙基、二羟基烷基烯丙基、二氧戊环基烯丙基、烷氧羰基烷基和烷基甲硅烷基；　Ｒ↓［４］是Ｈ、甲基或与Ｒ↓［３］一起形成Ｃ↓［２－６］亚烷基；　Ｒ↓［５］是Ｒ↓［６］Ｏ－ＣＨ↓［２］－，其中　Ｒ↓［６］选自Ｈ、烷基、烯基、炔基、芳基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、羟烷基羰基、氨基烷基羰基、甲酰基、芳基烷基、羟芳基烷基、羟芳基、羟烷基、二羟基烷基、羟基烷氧基烷基、羟烷基芳基烷基、二羟基烷基芳基烷基、烷氧基烷基、烷基羰氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基磺酰基氨基烷基、烯丙基、二羟基烷基烯丙基、二氧戊环基烯丙基和烷氧羰基烷基；　Ｒ↓［７］ＣＯ－，其中　Ｒ↓［７］选自Ｈ、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基或Ｎ，Ｎ－二取代氨基，其中取代基选自烷基、芳基或芳基烷基；　Ｒ↓［８］ＮＣＨ－，其中Ｒ↓［８］是烷基、芳基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、羟基、烷氧基或芳基磺酰基氨基；－Ｏ－ＣＨ－Ｏ－或取代的二氧次甲基；　Ｙ选自Ｏ、（Ｈ，ＯＨ）和（Ｈ，ＯＲ↓［９］），其中　Ｒ↓［９］选自Ｃ↓［１－４］烷基、烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、羟烷基羰基、氨基烷基羰基、甲酰基或芳基；和　Ｘ是Ｈ，该方法包括　Ａ）　ａ）采用三（三甲基甲硅烷基）硅烷、（Ｃ↓［６－１８］）烷基硫醇，例如叔十二烷基硫醇和α，α’－偶氮－异丁腈在有机溶剂中处理下式的化合物　＊＊＊　Ⅴ　其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｙ如上定义，并且其中存在的反应性基团呈未被保护或呈被保护的形式，优选呈被保护的形式，或者　ｂ）采用三（三甲基甲硅烷基）硅烷和α，α’－偶氮－异丁腈在有机溶剂中处理下式的化合物　＊＊＊　Ⅵ　其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｙ如上定义并且其中Ｒ’是芳基硫羰基碳酸酯或芳基硫羰基氨基甲酸酯的残基，该芳基硫羰基碳酸酯或芳基硫羰基氨基甲酸酯经－Ｏ－基团键接到环结构的位置３２上的Ｃ－原子上，并且其中存在的反应性基团是未被...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M阿克莫格鲁，S普费弗，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]