1,3,2‑氧氮磷杂环戊烷类化合物、制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种如式I所示的1,3,2‑氧氮磷杂环戊烷类化合物、制备方法及应用。本发明专利技术的1,3,2‑氧氮磷杂环戊烷类化合物制备方法简单、成本低、生产效率高、适合工业化生产，可活化自然杀伤性T细胞，可用于治疗癌症、感染、自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、硬皮症等）。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及1,3,2-氧氮磷杂环戊烷类化合物、制备方法及应用。
技术介绍
自然杀伤性T细胞（NKT细胞）是一种T淋巴细胞，在固有免疫和获得性免疫间发挥着重要的桥梁作用。NKT细胞被激活后迅速释放出大量细胞因子，包括1型辅助性T细胞因子(Thelper1，Th1)和Th2型细胞因子。Th1型细胞因子，如白细胞介素(Interleukin，IL)-2和干扰素-g(Interferon-g，IFN-g)，促进机体的细胞免疫应答，增强细胞毒作用，进而发挥抗感染抗肿瘤的作用。Th2型细胞因子，如IL-4和IL-10，刺激B细胞增殖分化产生抗体，促进机体的体液免疫应答；诱导树突状细胞的成熟，影响自然杀伤细胞、巨噬细胞、传统T细胞以及B淋巴细胞的功能，进而调节机体的固有免疫和适应性免疫应答。因此靶向激活NKT细胞成为免疫治疗的热点，寻找能被NKT细胞识别的抗原引起了人们极大的兴趣。Delibero等研究发现（NatureImmunology,2012,13(5):474-480）过氧化物酶体产生的溶血磷脂酰乙醇胺分子pLPE（1-O-1’-(Z)-十六烯基-2-羟基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺）是NKT细胞的内源性抗原。对pLPE的脂肪链进行修饰，得到一系列pLPE衍生物（Bioorganic&MedicinalChemistry,2014,22(11),2966-2973）。pLPE衍生物对NKT细胞有激活作用，并且有显著的极化作用，是NKT细胞Th2激活剂，可以进一步用于开发自身免疫系统和炎症疾病的治疗药物。课题组在国家自然科学基金81560558的资助下对NKT细胞激活剂进行进一步研究，合成得到新的1,3,2-氧氮磷杂环戊烷类化合物，具有激活NKT细胞的作用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种1,3,2-氧氮磷杂环戊烷类化合物、制备方法及应用。本专利技术的目的是这样实现的，合成一种附图1显示的具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐；其中，所述的R1和R2独立地是氢、C8～C26烷基、C8～C26烯基、C8～C26炔基、C8～C26酰基。合成步骤如下：步骤A：将三氯氧磷、三乙胺、吡啶溶于二氯甲烷，冰浴中逐滴加入丙酮缩甘油，丙酮缩甘油反应完全后，逐滴加入乙醇胺，搅拌2小时后，将反应液浓缩，用硅胶柱层析纯化，得到化合物A；步骤B：将化合物A溶于对甲苯磺酸的甲醇溶液，搅拌2小时后，加入浓氨水中和反应液至中性，将反应液浓缩，用硅胶柱层析纯化，得到化合物B；步骤C1：将化合物B、四丁基溴化铵溶于50%氢氧化钠溶液，80℃的条件下加入溴代物，搅拌2小时后，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将萃取液浓缩，用硅胶柱层析纯化，得到1,3,2-氧氮磷杂环戊烷类化合物I；步骤C2：将化合物B、三乙胺、吡啶溶于二氯甲烷，冰浴条件下逐滴加入酰氯，搅拌2小时后，将反应液浓缩，用硅胶柱层析纯化，得到1,3,2-氧氮磷杂环戊烷类化合物I。溴代物是C8～C26烷基溴、C8～C26烯基溴、C8～C26炔基溴。酰氯是C8～C26酰氯。化合物I作为活性成分或者是药用载体的一种药物组合物化合物I在制备免疫治疗药物中的应用。化合物I用于治疗癌症、感染、自身免疫性疾病。癌症包括：肝癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、大肠癌、胃癌、肾癌、鼻咽癌、卵巢癌、前列腺癌症、慢性或急性白血病、脑瘤、食道癌、口腔癌、贲门癌、结肠癌、胆囊癌、喉癌、牙龈癌、尿道癌、皮肤癌、直肠癌、中耳癌、骨癌、睾丸癌、内分泌系统的癌症、淋巴细胞性淋巴瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊柱轴肿瘤垂体腺瘤。感染包括：慢性乙型肝炎、艾滋病、伤寒沙门菌感染、分枝杆菌感染、结核杆菌感染、李斯特菌感染。自身免疫性疾病包括：系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、1型糖尿病、银屑病、韦格纳肉芽肿病、原发性胆汁性肝硬化、多发性硬化症、变应性鼻炎、过敏性哮喘、移植物抗宿主病。本专利技术（优点）：化合物具有激活NKT细胞的作用，溶解性高于pLPE，生物利用度比pLPE高，更为重要的是一类具有新结构的NKT细胞抗原，具有治疗前景。附图说明图1为本专利技术化合物Ⅰ的结构式。图2为本专利技术化合物Ⅰ合成流程图。图31,3,2-氧氮磷杂环戊烷类化合物I对小鼠NKT杂交瘤细胞2H4的活性。具体实施方式：制备化合物的方法：实施例1化合物A的合成：将三氯氧磷932μL（10.0mmol）、三乙胺1.4mL（10.0mmol）、吡啶161μL（2.0mmol）溶于二氯甲烷100mL，冰浴中逐滴加入丙酮缩甘油1.2mL（10.0mmol），丙酮缩甘油反应完全后，逐滴加入乙醇胺0.6mL（10.0mmol），搅拌2小时后，将反应液浓缩，用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇=2：1，得到化合物A1.59g（6.70mmol），产率67%。实施例2化合物B的合成：将化合物A1.59g（6.70mmol）溶于对甲苯磺酸的甲醇溶液30mL（1.0mmol/L），搅拌2小时后，加入浓氨水1mL中和反应液至中性，将反应液浓缩，用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇=1：1，得到化合物B1.28g（6.49mmol），产率97%。实施例31,3,2-氧氮磷杂环戊烷类化合物Ia（R1=n-C8H17，R2=H）和化合物Ib（R1=n-C8H17，R2=n-C8H17）的合成：将化合物B197.1mg（1.0mmol）、四丁基溴化铵64.5mg（0.2mmol）溶于50%氢氧化钠溶液10mL，80℃的条件下加入溴代正辛烷289.7mg（1.5mmol），搅拌2小时后，将反应液倒入冰水90mL中，用乙酸乙酯100mL萃取，将萃取液浓缩，用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=2：1→1：1，得到化合物Ia（R1=n-C8H17，R2=H）137.2mg（0.44mmol）；化合物Ib（R1=n-C8H17，R2=n-C8H17）167.2mg（0.40mmol）；产率84%。实施例41,3,2-氧氮磷杂环戊烷类化合物Ic（R1=n-C26H53，R2=H）和化合物Id（R1=n-C26H53，R2=n-C26H53）的合成：将化合物B197.1mg（1.0mmol）、四丁基溴化铵64.5mg（0.2mmol）溶于50%氢氧化钠溶液10mL，80℃的条件下加入溴代正二十六烷668.4mg（1.5mmol），搅拌2小时后，将反应液倒入冰水90mL中，用乙酸乙酯100mL萃取，将萃取液浓缩，用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=2：1→1：1，得到化合物Ic（R1=n-C26H53，R2=H）224.7mg（0.39mmol）；化合物Id（R1=n-C26H53，R2=n-C26H53）238.6mg（0.26mmol）；产率65%。实施例51,3,2-氧氮磷杂环戊烷类化合物Ie（R1=n-C18H37，R2=H）和化合物If（R1=n-C18H37，R2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式 I 所示的1,3,2‑氧氮磷杂环戊烷类化合物；其中，所述的R1和R2独立地是氢、C8～C26烷基、C8～C26烯基、C8～C26炔基、C8～C26酰基。

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的1,3,2-氧氮磷杂环戊烷类化合物；
其中，所述的R1和R2独立地是氢、C8～C26烷基、C8～C26烯基、C8～C26炔基、C8～C26酰基。
2.一种如式I所示的1,3,2-氧氮磷杂环戊烷类化合物的合成方法，其步骤如下：
步骤A：将三氯氧磷、三乙胺、吡啶溶于二氯甲烷，冰浴中逐滴加入丙酮缩甘油，丙酮缩甘油反应完全后，逐滴加入乙醇胺，搅拌2小时后，将反应液浓缩，用硅胶柱层析纯化，得到化合物A；
步骤B：将化合物A溶于对甲苯磺酸的甲醇溶液，搅拌2小时后，加入浓氨水中和反应液至中性，将反应液浓缩，用硅胶柱层析纯化，得到化合物B；
步骤C1：将化合物B、四丁基溴化铵溶于50%氢氧化钠溶液，80℃的条件下加入溴代物，搅拌2小时后，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将萃取液浓缩，用硅胶柱层析纯化，得到1,3,2-氧氮磷杂环戊烷类化合物I；
步骤C2：将化合物B、三乙胺、吡啶溶于二氯甲烷，冰浴条件下逐滴加入酰氯，搅拌2小时后，将反应液浓缩，用硅胶柱层析纯化，得到1,3,2-氧氮磷杂环戊烷类化合物I。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的溴代物是C8～C26烷基溴、C8～C26烯基溴、C8～C26炔基溴。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述的酰氯是C8～C26酰氯。
5.一种药物组合物，其特征是包含权...

【专利技术属性】
技术研发人员：倪广惠，李红芳，李莉，蔡锋，曾忠兰，王红丽，
申请(专利权)人：云南中医学院，
类型：发明
国别省市：云南;53