本发明专利技术公开了一种盐酸曲马多的合成方法，即在绿色溶剂２－甲基四氢呋喃中制得格氏试剂－间甲氧基苯基溴化镁，再与２－二甲氨甲基环己酮反应，所得粗品在氯化氢的醇溶液中成盐，制得盐酸曲马多。与传统的技术相比，本发明专利技术优越性体现在：格氏反应中采用绿色溶剂２－甲基四氢呋喃，反应收率较高，产物易分离提纯，溶剂用量少且易回收套用，环境污染少，适合于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及，属于医药化工领域。(二)
技术介绍
盐酸曲马多(Tramadol Hydrochloride, I )，化学名为(±)-(五)-2-(二甲氨基)甲基 -1-(3-甲氧基苯基)环己醇盐酸盐，由德国Gruenenthal公司研究开发，自1977年在德国上市以来，得到了广泛的临床应用。盐酸曲马多是一种非吗啡类中枢性 镇痛药，属于部分阿片受体激动药。镇痛疗效与哌替啶相当，为吗啡的1/10 1/6。 '盐酸曲马多的文献合成方法主要是在乙醚或四氢呋喃(THF)中制备格氏试 剂一一间甲氧基苯基溴化镁，再与2-二甲氨甲基环己酮反应，所得中间产物在 氯化氢的醇溶液中成盐即得(US3830934、 US2005215821 、 US2003065221和 WO9961405等)。由于乙醚沸点低，极易燃易爆，且有麻醉作用，危险性大，不 适于工业化生产；四氢呋喃由于与水混溶，后处理中必须加入另一种溶剂如甲 苯来提取产物，导致溶剂回收困难，而且常常由于乳化现象导致分层困难；另 外，也因生成过氧化物而容易发生爆炸，从而造成反应后处理麻烦，同时增加了生产成本。因此，用一种安全、环保、节能、经济的绿色溶剂替代乙醚或THF 用于格氏反应一直是研究的热点。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是针对现有技术的缺陷，提供一种盐酸曲马多的 绿色合成方法。本专利技术采用的技术方案如下一种如式(I)所示的盐酸曲马多的合成方法，包括如下步骤(1) 间甲氧基溴苯和金属镁在2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)中制得如式(II) 所示的格氏试剂间甲氧基苯基溴化镁；(2) 得到的格氏试剂(n)与如式(III)所示的2-二甲氨甲基环己酮在2-甲基四 氢呋喃中于0 6(TC保温反应0.5 12小时，经后处理得如式(IV)所示的1-间甲 氧苯基-2-二甲氨甲基环己醇；(3) 将l-间甲氧苯基-2-二甲氨甲基环己醇(IV)冰浴条件下在氯化氢的醇溶 液中成盐得盐酸曲多马粗品，盐酸曲多马粗品经重结晶后即得盐酸曲马多(I)。其化学反应方程式为本专利技术所述的投料物质的量比2-二甲氨甲基环己酮间甲氧基溴苯金属 镁为1.0: 1.0 1.5: 1.0 1.6。进一步，所述的歩骤(1)制备格氏试剂间甲氧基苯基溴化镁可采用如下步骤N2保护下，在反应瓶内加入镁条和2-MeTHF，加入少量的1,2-二溴乙垸或 碘粒引发反应，在0 8(TC下缓慢滴加间甲氧基溴苯的2-MeTHF溶液，滴毕保 温反应0.5 12小时，制得格氏试剂(II)，制备格氏试剂所用的2-甲基四氢呋喃 的总质量为2-二甲氨甲基环己酮质量的L5 4.0倍。所谓"总质量"是指加入 反应瓶2-MeTHF的量及用以溶解间甲氧基溴苯的2-MeTHF量的总和。步骤(2)所述的格氏试剂(II)与2-二甲氨甲基环己酮(III)的混合方式为在 0 60。C下将2-二甲氨甲基环己酮(m)的2-MeTHF溶液滴入步骤(1)反应完毕 得到的格氏试剂溶液中；或者在0 6(TC下将步骤(1)反应完毕得到的格氏试 剂溶液滴入2-二甲氨甲基环己酮(III)的2-MeTHF溶液中。用以溶解2-二甲氨甲 基环己酮的2-MeTHF质量为2-二甲氨甲基环己酮质量的0.5 3.0倍。步骤(2)所述的后处理为冰浴下加入饱和NH4C1溶液终止反应，分出的 有机层用无水Na2S04干燥，减压回收2-MeTHF，残留物即为1-间甲氧苯基-2-二甲氨甲基环己醇(IV)。上述步骤(3)制备盐酸曲马多粗品可采用如下步骤将1-间甲氧苯基-2-二甲氨甲基环己醇(IV)溶于醇溶剂中，冰浴下慢慢通入干燥的氯化氢气体，搅拌 结晶，抽滤得盐酸曲马多粗品。所述的醇可选用下列之一甲醇、乙醇、异丙 醇。盐酸曲多马粗品进行重结晶选用的重结晶溶剂可以是下列之一丙酮、乙 腈、异丙醇。具体推荐所述的盐酸曲马多的合成方法按照如下步骤进行(1)N2保护下，在反应瓶内加入镁条和2-MeTHF，加入少量的1,2-二溴乙 烷或碘粒引发反应，在0 8(TC下缓慢滴加间甲氧基溴苯的2-MeTHF溶液，滴毕保温反应0.5 12小时，得到格氏试剂溶液；(2) 在0 6(TC下将2-二甲氨甲基环己酮(III)的2-MeTHF溶液滴入步骤(1) 制得的格氏试剂溶液中；或者在0 60。C下将步骤(1)制得的格氏试剂溶液滴 入2-二甲氨甲基环己酮(III)的2-MeTHF溶液中，滴毕保温反应0.5 12小时， 冰浴下加入饱和NH4Cl溶液终止反应，分出的有机层用无水Na2S04干燥，减压 回收2-MeTHF，残留物为1-间甲氧苯基-2-二甲氨甲基环己醇(IV);(3) 将步骤(2)制得的l-间甲氧苯基-2-二甲氨甲基环己醇(IV)溶于醇溶 剂中，冰浴下慢慢通入干燥的氯化氢气体，搅拌结晶，抽滤得盐酸曲马多粗品， 粗品经重结晶得到盐酸曲多马(I)。本专利技术的创新之处是以绿色溶剂2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)作为格氏反应 的溶剂。与传统的溶剂THF相比，2-MeTHF具有以下优势1) 2-MeTHF在水中溶解度较小，较易与产品分离且有利于溶剂的回收；2) 2-MeTHF沸点较高，能在更高的温度下进行格氏反应，縮短反应时间， 且反应过程中溶剂损失较少；3) 能与水形成共沸物，从而可以对中间体或产物进行除水；4) 不易形成乳化物，有利于分层；5) 溴化镁在2-MeTHF溶解度较THF大很多，可以制备高浓度格氏试剂， 从而减少了溶剂的用量；6) 与THF相比，2-MeTHF不易形成过氧化物。综上所述，本专利技术的有益效果体现在在格氏反应中采用绿色溶剂 2-MeTHF，反应收率较高，产物易分离提纯，溶剂用量少且易回收套用，环境 污染少，适合于工业化生产。具体实施例方式以下以具体实施例来说明本专利技术的技术方案，但本专利技术的保护范围不限于此实施例l投料物质的量比为2-二甲氨甲基环己酮间甲氧基溴苯金属镁为1.0: 1.0:1.0，滴加反应方式为在0"C下将2-二甲氨甲基环己酮(III)的2-MeTHF溶液滴入 格氏试剂溶液中，溶剂为2-MeTHF。在反应瓶内加入镁条(2.4g， 0.1mol)和2-MeTHF(8.6g, 10mL)， Ns保护下， 加入适量1,2-二溴乙烷引发反应，慢慢滴加间甲氧基溴苯(18.6 g， 0.1 mol)的 2-MeTHF溶液(30.15g, 35 mL)， 8(TC下搅拌反应2小时，制得格氏试剂(II)。冷 却至0°C ，将2-二甲氨甲基环己酮(15.5 g， 0.1 mol)的2-MeTHF溶液(23.25g, 27 mL) 慢慢滴入上述反应瓶内，滴毕保温反应4小时。用饱和NH4C1淬灭反应，分出 的有机层用无水Na2S04干燥，减压回收2-MeTHF,残留物为1-间甲氧苯基画2-二甲氨甲基环己醇(IV)粗品。将上述(IV)溶于20mL甲醇中，冰浴下慢慢通入干 燥的氯化氢气体，搅拌结晶，抽滤得盐酸曲马多粗品，再用丙酮重结晶，即得 盐酸曲马多(I)22.2g，收率为74.2%。 HPLC检测含CE)-盐酸曲马多99.1%， (Z)-盐酸曲马多0.4%。实施例2投料物质的量比为2-二甲氨甲基环己酮间甲氧基溴苯金属镁为1.0: 1.5:1.6，滴加反应方式为在0"C下将2-二甲氨甲基环己酮(I本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种如式（Ⅰ）所示的盐酸曲马多的合成方法，其特征在于所述的合成方法为： （１）间甲氧基溴苯和金属镁在２－甲基四氢呋喃中制得如式（Ⅱ）所示的格氏试剂间甲氧基苯基溴化镁； （２）得到的格氏试剂（Ⅱ）与如式（Ⅲ）所示的２－二甲氨甲基环己酮在２－甲基四氢呋喃中于０～６０℃保温反应０．５～１２小时，经后处理得如式（Ⅳ）所示的１－间甲氧苯基－２－二甲氨甲基环己醇； （３）将１－间甲氧苯基－２－二甲氨甲基环己醇（Ⅳ）冰浴条件下在氯化氢的醇溶液中成盐得盐酸曲多马粗品，盐酸曲多马粗品经重结晶后即得盐酸曲马多（Ⅰ）； ＊＊＊。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：钟为慧，吴窈窕，苏为科，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]
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