用于酯化有机酸的方法技术

本发明专利技术涉及一种氨基酸烷基酯的磺酸盐。本发明专利技术进一步涉及一种用于将有机酸酯化成相应的有机酸酯的方法，所述方法包括：使所述有机酸与强酸和包括碳酸二烷基酯的溶液在反应混合物中接触。本发明专利技术进一步涉及氨基酸烷基酯的磺酸盐在β－内酰胺抗生素的合成中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一种氨基垸基酯的磺酸盐，采用碳酸二垸基酯酯化有机酸 的方法和氨基酸垸基酯的磺酸盐的用途。由US 04/0133033已知氨基二元羧酸w-苄基酯的烷基磺酸盐，具体为 谷氨酸和天冬氨酸co-苄基酯的甲磺酸盐。通过使氨基二元羧酸与苄基醇在 垸基磺酸的存在下反应进行酸性酯化，从而制备US04/0133033中所述的 氨基二元羧酸w-苄基酯的垸基磺酸盐。由L. Duhamel和J. -C. Plaquevent的Bull. Soc. Chim, 1982， p. 75-83已 知由苯基甘氨酸乙酯和异丙酯制备得到对甲苯磺酸盐，其中上述化合物分 别在苯和乙醇或异丙醇的存在下通过酸性酯化来制备。已经发现在如US 04/0133033和L. Duhamel和J. -C. Plaquevent的Bull. Soc. Chim, 1982, p. 75-83中所公开的在酯化方法中，氨基酸转化成其相应 酯的转化率相当低，这是因为在酯化过程中形成水。本专利技术的目的在于，提供另一种氨基酸烷基酯的磺酸盐，其可以以足 够高的转化率被得到。该目的采用本专利技术的氨基酸垸基酯的磺酸盐来实 现。令人惊讶的是，在本专利技术用于酯化的方法中，以较高转化率有利地得 到氨基酸烷基酯的磺酸盐，且不会形成水。本文中，本专利技术的氨基酸垸基酯的磺酸盐中的氨基酸可以任何适当的 脂族或芳族氨基酸。适当的氨基酸可以例如为选自二氢苯基甘氨酸和苯基 甘氨酸的氨基酸。已经发现当二氢苯基甘氨酸垸基酯或苯基甘氨酸垸基酯的盐(例如 HC1盐)在/3-内酰胺抗生素(例如分别为头孢拉定或头孢氨苄、头孢氯氨 苄和氨比西林)的酶催化合成中被用作活化侧链时，二氢苯基甘氨酸烷基 酯或苯基甘氨酸烷基酯的HC1盐中存在的副产物可以抑制酰化反应中所用的酰基转移酶(acylase)。令人惊讶地发现，本专利技术的二氢苯基甘氨酸烷基酯和苯基甘氨酸烷基 酯的磺酸盐不含会对在/3-内酰胺抗生素合成中的酶催化酰化反应中所用的 酰基转移酶具有抑制作用的副产物。本专利技术的氨基酸烷基酯的磺酸盐中的适当氨基酸还可以为，苯基丙胺 酸、ce-甲基-苯基甘氨酸、/3-苯基丙胺酸，例如(L)-苯基丙氨酸、(D)-仏甲 基-苯基甘氨酸、e-氨基-己酸或(L)-Z3-苯基丙氨酸(3-氨基-3-苯基-丙酸)。e-氨基-己酸烷基酯的磺酸盐例如可以用在己内酰胺的合成中。本专利技术的磺酸盐中的氨基酸烷基酯可以以任意对映体形式存在，例如 为纯(D)-对映体或纯(L)-对映体的形式，或为外消旋混合物的形式。当氨基 酸垸基酯(例如苯基甘氨酸垸基酯或二氢苯基甘氨酸垸基酯)的磺酸盐被 用在^-内酰胺抗生素的合成中时，氨基酸烷基酯优选以(D)-对映体形式存 在。或者，氨基酸烷基酯可以以(L)-对映体形式存在。(L)-苯基丙胺酸垸基 酯的磺酸盐可以例如用在阿斯巴甜(aspartame)的合成中。氨基酸垸基酯也可以以外消旋混合物的形式存在。氨基酸烷基酯的磺酸盐中的垸基可以包括任何适当数量的碳原子。优 选地，所述烷基包括1至20个碳原子，优选包括1至15个碳原子，更优 选包括1至10个碳原子，更优选包括1至6个碳原子。氨基酸浣基酯的磺 酸盐中的垸基可以例如为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基、戊 基、异戊基、己基或异己基。优选地，本专利技术的氨基酸烷基酯的磺酸盐中 的烷基为甲基或乙基。本专利技术的磺酸盐中的磺酸可以为式R-S03H的烷基磺酸，例如甲磺酸 (R=CH3)，或式R-S03H的芳基磺酸，例如对-甲苯磺酸(R=C7H8)或 苯磺酸(R=C6H6)，或者可以为硫酸(H2S04)。优选地，所述磺酸为甲 磺酸。优选地，氨基酸烷基酯的磺酸盐不是氨基二元羧酸co-苄酯的甲磺酸 优选地，氨基酸烷基酯的磺酸盐不是苯基甘氨酸乙酯和苯基甘氨酸异丙酯的对甲苯磺酸盐。本专利技术还涉及采用碳酸二烷基酯酯化有机酸的方法。US 04/0133033公开了用于制备氨基二元羧酸w-苄酯的方法，其中， 氨基二元羧酸与苄基醇在垸基磺酸的存在下酯化。US 04/0133033的酯化 方法的缺点在于，相对于每摩尔w-苄醇，形成1摩尔水，这抑制了所能达 到的氨基二元羧酸转化成相应酯的最大转化率。水会与所形成的酯键发生 反应，这使得平衡向起始反应物(即氨基二元羧酸和苄醇)方向移动，从 而降低了转化率。本专利技术的目的在于提供另一种将有机酸酯化成相应的有机酸酯的方 法，其中没有水形成，并且该方法得到的有机酸转化成相应酯的转化率比 现有技术公开的转化率要高。该目的根据本专利技术通过将有机酸酯化成相应有机酸酯的方法来实现， 所述方法包括使有机酸与强酸和包括碳酸二垸基酯的溶液在反应混合物 中接触。本文中的有机酸可以为氨基酸或羧酸。已知氨基酸可以在碱性条件下采用碳酸二烷基酯进行酯化。然而，在 碱性条件下，氨基酸的氨基为强亲核试剂，其易于进攻亲电试剂碳酸二垸 基酯。这导致形成副产物，例如氨基甲酸酯、二酮哌嗪(DKP) 、 二肽或 多肽。另外，在碱性条件下，氨基酸和氨基酸酯易于发生外消旋化。令人惊奇地发现，在根据本专利技术的酯化方法中，可以实现有机酸转化 成相应有机酸酯的较高转化率，并且不会形成副产物。本专利技术方法的其它优点如下在本专利技术的用于酯化的方法中初期所形成的水立即与碳酸二垸基酯发 生反应，从而形成二氧化碳和相应的醇。因此，初期所形成的水不能与氨 基酸烷基酯中的酯键发生反应。另外，有机酸及其相应的有机酸烷基酯不会发生外消旋化。同样地，当有机酸酯是氨基酸时，没有发现氨基和碳酸二烷基酯之间发生反应o ,还发现根据本专利技术在酸性条件下有机酸与碳酸二垸基酯的酯化形成有机酸烷基酯，其易于从反应混合物中分离出来。本专利技术方法中的有机酸可以是任何适当的有机酸，其可以与碳酸二烷 基酯发生酯化。优选地，有机酸是任何适当的脂族或芳族氨基酸或任何适 当的脂族或芳族羧酸。待酯化的有机酸例如可以为氨基酸，诸如苯基丙胺 酸、a-甲基-苯基甘氨酸、/3-苯基丙氨酸、苯基甘氨酸、二氢-苯基甘氨酸或 e-氨基-己酸，例如(L)-苯基丙胺酸、(D)-ce-甲基-苯基甘氨酸、(L)l苯基丙 胺酸、(D)-苯基甘氮酸和(D)-二氢-苯基甘氨酸。可以在本专利技术的方法中采用碳酸二垸基酯酯化的适当有机酸还可以为 羧酸，例如苯基乙酸或苯甲酸。本专利技术的方法中的有机酸及其相应的有机酸酯可以以任意适当的对映 体形式存在，例如为(D)-对映体或(L)-对映体，或为外消旋混合物的形 式。在本专利技术的用于酯化的方法中，有机酸、强酸和碳酸二烷基酯彼此之 间可以以任意次序、在任何适当的时间段内接触，这依赖于反应混合物的 可搅动性，其中上述可搅动性依赖于反应物(即有机酸、碳酸二垸基酯和 强酸)在反应混合物中的浓度等。例如，在反应开始时，有机酸可以立即 与强酸和包括碳酸二烷基酯的溶液接触。还可以通过在1至120分钟的时 间段内，优选在5至90分钟的时间段内，优选在10至60分钟的时间段内 添加强酸，使有机酸与强酸和包括碳酸二烷基酯的溶液接触。适于在本专利技术的方法中酸化反应混合物的任何强酸都可以用在酯化过 程中。本文所定义的强酸为，酸解离常数(pK)小于或等于(S) 1的 酸。适当的强酸例如为甲磺酸(CHrS03H)、对-甲苯磺酸(C7H8-S03H)、苯磺酸(C6H6-S03H)或硫本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氨基酸烷基酯的磺酸盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：维尔赫穆斯休伯图斯约瑟夫博伊斯坦，丹尼斯海姆斯柯克，
申请(专利权)人：帝斯曼知识产权资产管理有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]