6-氯-2,3-二氢-茚-3-酮-1-羧酸光学异构体及其制备方法技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，具体涉及６－氯－２，３－二氢－茚－３－酮－１－羧酸（１）的两个光学异构体，分别是（Ｓ）－（＋）－１和（Ｒ）－（－）－１，本发明专利技术还公开了它们的制备方法。

【技术实现步骤摘要】
,3-二氢-茚-3-酮-1-羧酸光学异构体及其制备方法
本专利技术涉及化学领域，具体涉及,3-二氢-茚-3-酮-l-羧酸的两个光学异构体和它 们的制备方法。吲酮类化合物是一类重要的药物和化工中间体，在抗肿瘤、抗早老性痴呆症和镇痛药物 的开发中有着广泛的应用。,3-二氢-茚-3-酮-l-羧酸(1)是合成镇痛药物的重要中间体， 但化合物1含有一个手性中心，存在两个光学异构体，由不同的光学异构体反应生成的目标 化合物，其生物活性和/或毒副作用往往是不同的，因此，制备该化合物的两个光学异构体 (S)-(+)-l和(R)-(-)-l，对于,3-二氢-茚-3-酮-l-羧酸的衍生物的制备和生物活性研究具有 重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供高光学纯度的(S)-(+)-或(R)-(-)-,3-二氢-茚-3-酮-l-羧酸； 本专利技术的另一目的是提供制备高光学纯度的，3-二氢-茚-3-酮-l-羧酸光学异构体的一 种方法。本专利技术的化合物结构式如下<formula>formula see original document page 3</formula>其中(S)-(+)-l为S-(+)-,3-二氢-茚-3-酮-l-羧酸，(R)-(-)-l为11—(-)-,3-二氢-茚-3-酮-l-羧酸。本专利技术的化合物的制备方法如下以消旋的间氯苯基琥珀酸(2)为原料，以手性的a-苯乙 胺作为手性拆分剂，用化学拆分法制备间氯苯基琥珀酸的两个光学异构体，手性的间氯苯基 琥珀酸再经傅-克酰化反应环合得到目的产物。本专利技术所提供的制备过程如下<formula>formula see original document page 4</formula>化合物(S)-(+)-l的制备方法，包括将消旋的间氯苯基琥珀酸和(S)-(-)-a-苯乙胺溶于乙醇，成盐，冷却，过滤得(S)-(+)-间氯苯 基琥珀酸(S)-(-)-a-苯乙胺盐粗品，乙醇重结晶得精品，将精品溶于NaOH溶液中，加入二氯 甲垸，混合，取水层，用浓盐酸酸化，析出固体，过滤得(S)-(+)-2，将(S)-(+)-2加入氯化亚砜 中回流制成酰氯，冷却后加入硝基苯和无水三氯化铝反应，反应液倒入冰水中，共沸蒸馏， 冷却得到(S)-(-)-l。其中间氯苯基琥珀酸与(S)-(-)-a-苯乙胺的摩尔比优选l:2.5，化合物(S)-(+)-2与三氯化铝的摩尔比为l: 4。间氯苯基琥珀酸与(S)-(-)-(X-苯乙胺的摩尔比进一步优选l: 2~1 :2.2，化合物(S)-(+)-2与三氯化铝的摩尔比进一步优选l: 2 1: 3。其中加入无水三氯化铝后的反应温度优选30 100。C，反应时间优选0.5 5小时。加入三氯 化铝后的反应温度进一步优选60 90°C，反应时间进一步1~2小时。其中NaOH溶液的浓度优选0.1 10mol/L 。化合物(R)-(-)-l的制备方法，包括将消旋的间氯苯基琥珀酸和(R)-(+)-a-苯乙胺溶于乙醇，成盐，冷却，过滤得(R)-(-)-间氯苯 基琥珀斷R)-(+)-a-苯乙胺盐粗品，乙醇重结晶得精品，将精品溶于NaOH溶液中，加入二氯甲烷，混合，取水层，用浓盐酸酸化，析出固体，过滤得(R)-(-)-2，将(R)-(-)-2加入氯化亚砜 中回流制成酰氯，冷却后加入硝基苯和无水三氯化铝反应，反应液倒入冰水中，共沸蒸馏， 冷却得至U(R)-(-)-l。其中间氯苯基琥珀酸与(R)-(+)-a-苯乙胺的摩尔比优选1: 1~1: 2.5，化合物(R)-(-)-2与三氯化铝的摩尔比优选l: 1 1: 4。间氯苯基琥珀酸与(R)-(+)-a-苯乙胺的摩尔比进一步优选1: 2 1: 2.2，化合物(R)-(-)-2与三氯化铝的摩尔比进一步优选l: 2~1: 3。其中加入无水三氯化铝后的反应温度优选30 10(TC，反应时间优选0.5 5小时。 加入三氯化铝后的反应温度进一步优选60~90°C，反应时间优选1~2小时。 其中NaOH溶液的浓度优选0.1 10mol/L 。具体实施例方式下面通过实施例对本专利技术做进一步的说明，但实施例并不限制本专利技术的保护范围。目的物的制备方法如下熔点用RY-1型熔点仪，温度计未校正；元素分析用Carlo Erba 1106型元素分析仪测定； IR谱用Nicolet Impact 410型红外光谱仪测定，KBr压片；iHNMR用JEOL FX90Q型傅立叶 变换核磁共振仪、BRUKER ACF-300型核磁共振仪和BRUKER AM-500型核磁共振仪完成 (TMS内标)；MS用Agilent 1100型傅立叶变换质谱仪测定。毛细管电泳测定方法未涂渍石 英毛细管柱45.0/53.5 (I/L) cm X 50 mm，背景电解质为100 mmol/L Tris，用磷酸调节pH 至5.5，手性添加剂为50 g/LHP-e-CD，运行电压+ 25 kV，毛细管温度25 。C ，检测波 长200跳实施例1(S)-(+)-间氯苯基琥珀酸(SH-)-a-苯乙胺盐(3)间氯苯基琥珀酸5.0g (0.022mol)和(SH-)-a-苯乙胺5.42g (0.047mol)于70ml乙醇中加 热溶解，静置过夜，析晶，过滤得到白色晶体5.2§，将该晶体5.2g溶于热乙醇45ml中，静 置过夜，析晶，得到白色晶体3.0g，继续用乙醇重结晶两次，得白色晶体2.4g， m.p.l80-183。C , 收率23.3%。(S)-(+)-间氯苯基琥珀酸((S)-(+)-2)取此晶体1.0g置于2.5M的NaOH溶液15ml中，加入二氯甲烷50ml，搅拌30min，分出水 层，用二氯甲垸洗條一次，水层用浓盐酸酸化，水洗，干燥得白色固体(S)-(+)-2 0.4g，收率82.1%， m.p.l74-175。C， D2° =+114.4(c=l, MeOH)，手性毛细管电泳测定ee% = 94.3%。 'H-NMR(300MHz,DMSO-d6)，S(ppm):12.44(2H，bs,COOH),7.35 7.38(3H，m,ArH4,ArH5,ArH6)，7.2 6~7.27(lH,m,ArH7)，3.91~3.95(lH ， dd, Jt = 5.4Hz, J2=9.8Hz, H2)， 2.92 2.98 (1H， dd ,J尸9.8Hz,J2 =16.9Hz ， H3a) 2,56 2.60 (1H， dd，J尸5.4Hz , J2=16.9Hz, H3b)MS(ESI(-)70V,m/z):226.8([M-Hr,base peak)Anal. Calcd. For C10H9ClO4:C 52.53,H 3.97; Found: C 52.19, H 4.13 (S)-(+)-,3-二氢-茚-3-酮-l-羧酸((S)-(+)-l)在25ml三颈瓶中加入(S)-(+)-2 3g(0.013mo1)， S0C12 3ml，搅拌，升温回流0.5h，稍冷后加入 无水硝基苯6ml，无水AlCl33.4g(0.026mol)， 8(TC反应1.5h。倒入75ml冰水中，共沸蒸馏除 去硝基苯，最终容积为55ml，加入活性炭0.5g脱色本文档来自技高网...

【技术保护点】
下列结构的化合物：　　　　＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：徐云根，胡士元，杭太俊，于晓蓉，唐琰，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]