无水帕拉米韦晶体及其药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及无水帕拉米韦晶体化合物以及该晶体化合物的制备方法，同时本发明专利技术进一步公开了含有无水帕拉米韦晶体化合物的药物组合物，以及该组合物在制备治疗流感病毒及禽流感病毒药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机药物化学
，涉及一种流感神经氨酸酶抑制剂无水帕拉米韦(Peramivir)的结晶形态和制备该结晶的方法以及含有该晶体所组成的药物组合物。
技术介绍
流感病毒才艮据其核蛋白和基质蛋白的抗原特性可以分为三个血清型，即A 型、B型和C型流感病毒，其中A型流感病毒能感染多种动物，包括人、禽、猪、 马等，而B型和C型流感病毒一般多见于人的感染。禽流感病毒是曱型(即A型)流感病毒之一。理论上讲，用于治疗和预防人类曱型流感的药物对禽流感应该有效。例如目前的金刚曱烷(amantadine )、 金刚乙胺(rimantadine), 4L那米韦(Zanamivir,商品名Relenza)和奥司 他韦(Oseltamivir，商品名达菲Tamif lu )等等已经批准用于临床治疗人类 曱型流感；其中的金刚胺类药物是流感病毒基质蛋白M2离子通道的抑制剂， 在病毒复制的早期起抑制作用，可抑制病毒的脱壳。此类药物是目前常用的 甲型流感临床治疗药物。但存在神经毒性、长期用药易产生耐药性，对乙型 流感病毒无效等缺陷(MZ蛋白仅存在于曱型流感病毒)。另外一种神经氨酸酶 (NA)抑制剂达菲和扎那米韦属于NA抑制剂。M的主要功能是促进新形成的 病毒粒子从感染细胞中分离与扩散，促进病毒粒子从感染的呼吸道粘膜向周 围组织扩散。此外，NA还具有增强病毒抹的毒性和引起细胞凋亡，导致流感 症状、气道炎症发生的功能。NA抑制类药物能抑制流感病毒的复制，降低其 致病性，可减轻流感发病时的症状、缩短病程、减少并发症。目前上市的此 类药物有两种扎那米韦和达菲。扎那米韦是一种雾化吸入剂，应用后能在 上呼吸道达到高浓度，抑制病毒复制与释放，且无全身不良反应，被批准用于治疗无并发症的、年龄>7岁的急性流感患者，最好在流感症状发作2天内 应用。达菲是口服剂，被批准用于>1岁的无并发症、发病2天内的患者。然 而，此类药物对婴幼儿的安全性还需进一步评估，且此类药物较为昂贵限制 其推广使用。再有一种神经氨酸酶抑制类的新药就是帕拉米韦(Peramivir),它是一 种流感神经氨酸酶抑制剂。Peramivir可以杀死高致病性的H5Nl禽流感病毒， 可以有效对抗H5N1禽流感病毒。临床前研究结果显示，它可以有效地作用于 多种流感病毒(包括H5N1病毒)。它是一种以流感病毒表面糖蛋白神经氨酸酶 为作用靶点的新型环戊烷类抗流感药物。实验室的测试显示，Peramivir能有 效对抗每一种已知的H5N1病毒，而且杀伤力特强，不容易令病毒出现抗药性。关于帕拉米韦的中国专利申请有申请号为98812351. 7的专利申请公开 了帕拉米韦化合物、制备方法及其用途，另外申请号为00809622. 8 、 00809654. 6的专利申请公开了帕拉米韦的制备方法和含结晶水的A、 B晶体结 构，但是尚未见有关于无水帕拉米韦晶体的报道。本专利技术人发现了无水帕拉米韦晶体结构，其不同于已知的A、 B两种晶体， 从而完成本专利技术。
技术实现思路
本专利技术一个目的是提供一种无水帕拉米韦晶体。 本专利技术另一个目的是提供无水帕拉米韦晶体的制备方法。 本专利技术再一个目的是提供含有无水帕拉米韦晶体的药物组合物。 本专利技术还一个目的是公开了含有帕拉米韦晶体组合物在制备用于抑制流 感病毒神经氨酸酶药物中的应用。 本专利技术的具体技术方案如下 本专利技术制备的无水帕拉米韦晶体，具有如下特征 1、 X射线粉末衍射仪器日本理学D/MAX-2500 X射线衍射仪 乾Cu-Ka辐射(A- 1.5405 A)， 28=2-40。C 阶跃角0. 041C 计算时间0. 5秒 管压40KV 管流100mA 扫描速度8°C/min 滤片石墨单色器<table>table see original document page 6</column></row><table>2、差示扫描量热法(DSC):仪器METTLER TOLEDO型差示扫描量热仪范围30. 0-160. 0€升温速度10。C/分钟无水帕拉米韦晶体吸热转变在约303。C 。3、 热重-差热分析(TG-DTA): 仪器日本理学标准型TG-DTA分析仪 TG量程5mgDTA量禾呈±250uV 参比物A1203 温度范围室温-400X: 升温速度10匸/min结果表明帕拉米韦晶体不含水和结晶溶剂，其吸热转变在305。C 。4、 红外光谱(IR):仪器Nicolet公司Magna-560 FTIR型红外光谱仪无水帕拉米韦结晶体(溴化钾压片)的红外光谱波数(cm—1)为 3361， 2965， 2936， 2877， 1678， 1637， 1554， 1459， 1387, 1334， 1291,1261,1179,1 146， 1111， 1086， 1041， 991， 963， 825， 781， 755， 640， 586。本专利技术制备无水帕拉米韦晶体的方法，包括将含结晶水的帕拉米韦粗品 加入一定量的有机溶剂中，搅拌溶解，脱水，浓缩，析出，过滤，60-80r真 空干燥，得白色固体。具体是将含结晶水的帕拉米韦粗品加入一定量的有机 溶剂中，搅拌溶解得透明溶液，然后加入干燥剂(无水硫酸钠、硫酸镁等)， 摇晃、静置7-20小时，过滤除去千燥剂，浓缩至体积的1/5-3/5，析出固体， 室温放置2-8小时后，过滤，60-80lC真空干燥，得白色固体。本专利技术所述的有机溶剂为曱醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯曱烷、三氯曱烷、 乙醇、异丙醇或四氢呋喃一种或一种以上的混合液。本专利技术浓缩至体积的1/5-3/5的目的是为了使产品易于析出，以便可以获 得较高的收率。另外根据选用的有机溶媒不同，可以在室温或升温60。C以下 搅拌，例如当选用乙酸乙酯时，为了加快溶解速度可升温至60。C，同时也节 省溶剂的用量。本专利技术进一步考察了无水帕拉米韦稳定性，其试验结果如下 1、光照试验试验方法将本品平铺于扁形称量瓶中，开盖，于4500 土 500勒克司照 度下，分别于5、 10天取样，观察外观、有关物质、含量、熔点和晶型的变 化。试验结果见表l。表1 无水帕拉米韦对光的稳定性试验结果<table>table see original document page 8</column></row><table>试验结果本品经光照10天，外观、有关物质、晶型和含量与O天的同批样 品比较基本一致，说明本品对光稳定。 2、高温试验试验方法将样品平铺于扁称量瓶中，置60"C恒温箱中，分别于5、 10 天取样，观察样品外观，测定有关物质、含量、熔点和晶型的变化，试验结 果见表2。表2无水帕拉米韦60'C加热稳定性试验结果<table>table see original document page 8</column></row><table>试验结果本品经60X:加热10天，外观、有关物质、晶型和含量与O天的同批样品比较基本一致，说明本品对光稳定。3、高湿试验试验方法将样品平铺于扁形称量瓶中，敞口^L在RH75y。土5。/。(含饱和 NaCL水溶液)的干燥器内，分本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种无水帕拉米韦结晶体，其特征在于使用Ｃｕ－Ｋａ辐射λ＝１．５４０５＊，以２θ表示的Ｘ射线粉末衍射光谱特征如下：＊＊＊其ＤＳＣ吸热转变在３０３℃；红外光谱波数为（ｃｍ↑［－１］）：３３６１，２９６５，２９３６，２８７７，１６７８，１６３７，１５５４，１４５９，１３８７，１３３４，１２９１，１２６１，１１７９，１１４６，１１１１，１０８６，１０４１，９９１，９６３，８２５，７８１，７５５，６４０，５８６。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈华，赵健，孙继铨，张村子，田青松，刘玉凤，王伟，
申请(专利权)人：天津泰普药品科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]