利伐斯的明中间体3-羟基-α-N,N-二甲基苯乙胺的制备方法技术

本发明专利技术涉及利伐斯的明中间体（Ｒ，Ｓ）３－羟基－α－Ｎ，Ｎ－二甲基苯乙胺的制备方法。该方法是以３－羟基苯乙酮为原料，经羟基保护，羰基胺化还原，脱羟基保护基后制得目标产物。本发明专利技术方法原料易得，操作简便，获得的产物纯度高。

【技术实现步骤摘要】
,N-二甲基苯乙胺的制备方法
本专利技术涉及药物合成领域，具体涉及利伐斯的明中间体(R，S) 3一羟基_ a -N,N-二甲基苯乙胺的制备方法。
技术介绍
利伐斯的明又名酒石酸卡巴拉汀、艾斯能，是口服长效中枢AchE 抑制剂，是有效的治疗老年性痴呆药物。关于利伐斯的明的合成有较 多的报道，其中以间甲氧基苯乙酮为起始原料，制得中间体进行拆分 的路线拆分剂便宜易得，总体成本底。3一羟基-a _^,^[_二甲基苯乙胺(化合物I)即为上述路线中的关键 中间体。WO 2004/037771公开了采用间甲氧基苯乙酮为起始原料经过胺 化，还原，脱甲基反应获得(民S) -3-羟基-(1-^[,:^二甲基苯乙胺的 方法，其合成路线如下<formula>complex formula see original document page 3</formula>在该方法中还原采用的还原剂为NaBH4，脱甲基化反应采用共沸氢溴 酸。其缺点是NaBH4比较贵，且不易操作，加料时会产生大量泡沫， 比较危险；而脱甲基化采用高浓度、长时间高温反应(145°C)易产 生副产物，影响产品的收率和质量。WO 2003/101917公开的脱甲基 化反应采用蛋氨酸及硫酸组成脱甲基化试剂，其缺点是反应时间长， 达28小时，且耗用了大量蛋氨酸。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是在现有技术的基础上公开一种原 料易得，操作简便的新的制备高纯度(R，S) -3-羟基-(1-:^^二甲基苯乙胺的方法。本专利技术公开的制备高纯度(R,S) -3-羟基-<!^,^二甲基苯乙胺 的方法是以3-羟基苯乙酮为原料，经羟基保护，羰基胺化还原，脱羟 基保护基后制得，其合成路线如下式所示-<formula>complex formula see original document page 4</formula>IV I 3-羟基苯乙酮(II)与氯苄在碱存在下进行羟基保护縮合反应得到3-苄氧基苯乙酮(in)，然后经二甲胺胺化及硼氢化钾还原得到3-节氧-a -N,N-二甲胺基苯乙胺(IV)，化合物IV在常压下经Pd/c催化 脱苄基得到目标化合物(R,S) 3-羟基-ct-N,N-二甲基苯乙胺(1)。本专利技术羟基保护縮合反应中所述的碱为无机碱，包括K2C03、 Na2C03和NaOH，优选1<:2(:03或Na2C03;縮合反应采用的溶剂可以 是DMF、丙酮或DMSO等，优选DMF;反应温度为50~120°C，优选70。C 90。C。本专利技术羰基胺化还原反应在四异丙氧基钛存在下进行，选用乙醇 或异丙醇作溶剂，反应温度为10~40°C，优选25-C 3(TC。脱苄基反 应在5。/。 10e/。Pd/c存在下常压或低压〈2kg/ci^加氢反应，即可获得 高纯度(R，S) 3-羟基-a-N,N-二甲基苯乙胺。采用本专利技术方法制备化合物I总收率达到68%以上，纯度经 HPLC检测达到99X以上。本专利技术制备方法原料易得，方法简便，反 应污染少，同时获得的产品纯度高。下面结合实施例对本专利技术方法作进一步描述。具体实施例方式实施例1 3-苄氧基苯乙酮(III)制备在500ml干燥反应瓶中，投入间羟基苯乙酮50g C0.37mo1)， DMF300g及碳酸钾101.4g(0.73mo1)，搅拌，滴加氯节60g(0.47mo1)， 升温至70。C，保温2小时，减压回收DMF,加入适量水，用甲苯提 取，水层，有机层回收溶剂至尽，得产物82.5g。收率99.28%，。 rfNMR (52.5，s 3H; 55.05,s 2H; S7.1-7.6 9H)实施例2 3-节氧-a-N,N-二甲胺基苯乙胺(IV)制备在1000ml干燥反应瓶中，投入250g无水乙醇，用冰浴冷却至0°C 左右，通入60g 二甲胺，在N2保护条件下滴入四异丙氧基钛190g (0.67mol)，然后加入实施例1制得的间苄氧基苯乙酮83g(0.37mo1)， 室温保温10小时，缓慢加入钾硼氢，保温12小时，加入氨水，过滤， 滤液减压浓縮至尽，残液中加入盐酸使呈酸性，用甲苯提取，水层， 用NaOH溶液调节PH^2 14，再次用甲苯提取，分去水层，甲苯层 减压浓縮至尽，得淡黄色油状物80g。收率85.42%， rfNMR(51.3，d 3H; S2.08,s 6H; S3.1 1H;55.0 2H; S6.8-7.5 9H)实施例3 3-羟基-a-N,N-二甲基苯乙胺(I)的制备在1000ml干燥反应瓶中，投入700g乙醇、实施例2制得的产物80g，搅拌滴加38Q/。40g盐酸及5g钯-碳，在常压条件下，通入氢气， 时间6小时，温度35 40。C，停止通氢，过滤，滤液减压浓縮乙醇至 尽，加入100ml水，用10。/oNaOH调节PI^9.5，加入甲苯，分层， 合并甲苯层，减压浓縮甲苯，残液冷却结晶，过滤，干燥，得淡黄色 固体42g。收率81.1%， WNMR (S1.4,d 3H; S2.21，s 6H; S3.3 1H;; 56.7-7.2 3H)。 HPLC检测含量为99.20% 。实施例4 3-苄氧基苯乙酮(III)制备在500ml干燥反应瓶中，投入间羟基苯乙酮50g， DMSO400g及 氢氧化钠28g，搅拌，滴加氯苄60g，升温至8(TC，保温2小时，减 压回收溶剂，加入适量水，用甲苯提取，水层，有机层回收溶剂至尽， 得产物82g，收率98.69%。实施例5 3-节氧-a-N,N-二甲胺基苯乙胺(IV)制备在1000ml干燥反应瓶中，投入300g异丙醇，用冰浴冷却至0'C 左右，通入60g二甲胺，在N2保护条件下滴入四异丙氧基钛190g， 然后加入实施例1制得的间苄氧基苯乙酮83g， 3(TC保温10小时， 缓慢加入钾硼氢，保温12小时，加入氨水，过滤，滤液减压浓縮至 尽，残液中加入盐酸使呈酸性，用甲苯提取，水层，用NaOH溶液调 节PH-12 14，再次用甲苯提取，分去水层，甲苯层减压浓縮至尽， 得淡黄色油状物78.5g，收率；84.85%。权利要求1、(R，S)-3-羟基-α-N，N-二甲基苯乙胺的制备方法，其特征在于该化合物是以3-羟基苯乙酮为原料，经羟基保护，羰基胺化还原，脱羟基保护基后制得。2、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于该化合物是由3-羟 基苯乙酮与氯苄在碱存在下进行羟基保护縮合反应得到3-苄氧基苯 乙酮，然后经二甲胺胺化及硼氢化钾还原得到3-苄氧-a -N,N-二甲胺 基苯乙胺，再在常压下经Pd/c催化脱苄基后制得。3、 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于其中所述的羟基保 护縮合反应所用的碱为无机碱，反应采用的溶剂是DMF、丙酮或 DMSO,反应温度为50~120°C。4、 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于其中所述无机碱为 K2C03、 Na2CO3或NaOH。5、 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于其中所述的反应温 度为70℃ 90℃。6、 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于其中所述的二甲胺 胺化反应在四异丙氧基钛存在下进行，反应溶剂为乙醇或异丙醇，反 应温度为10-40 ℃。7、 根据本文档来自技高网...

【技术保护点】
（Ｒ，Ｓ）－３－羟基－α－Ｎ，Ｎ－二甲基苯乙胺的制备方法，其特征在于该化合物是以３－羟基苯乙酮为原料，经羟基保护，羰基胺化还原，脱羟基保护基后制得。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李庆毅，许大，侯金虎，
申请(专利权)人：上海三维制药有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]