抗肿瘤化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种抗肿瘤化合物，该化合物为通式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、多晶型化合物、互变异构体、立体异构体，Ar1为其中A1表示-CnH2n+1，n为0-6之间的整数；A2表示H或者-CONH(CH2)2N(CH3)2；Ar2为其中R3为间位或对位，R3表示NO2、NH2、NH-C＝O-CH＝CH2或者-COCH＝CH-R1，R1表示–H,-CH2N(CH3)2,-CH2N(CH2)5。本发明专利技术的抗肿瘤化合物对肿瘤细胞表现出较好的抑制作用，特别是对胶质瘤细胞和乳腺癌细胞表现出较好的抑制作用，甚至部分衍生物的化学活性比GNF-5837的更强，而且对正常细胞如HUVEC的毒性作用也小于GNF-5837。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药化学领域，更具体的说是涉及一种抗肿瘤化合物、抗肿瘤药物组合物及其应用。
技术介绍
伴随着人们生活环境的日益恶化，精神压力的不断提高，全球肿瘤患者逐年增多，但是传统常用的治疗肿瘤的化学药物选择性差、毒副作用强且耐药问题比较严重，远远不能满足治疗要求。因此，研发高效、低毒的抗肿瘤新药在当前药物研发领域中十分重要。近年来，随着分子生物学技术的发展和对发病机制从细胞、分子水平的进一步认识，以肿瘤发生发展信号通路中的关键酶为靶点，发现高效、低毒的抗癌药物已成为重要的研究方向。肿瘤的分子靶向治疗不同于传统的肿瘤治疗方法，它是建立在肿瘤分子生物学研究的基础上，对肿瘤生长的关键通路采用小分子化合物阻断其关键酶，从而达到阻断肿瘤细胞生长的作用。分子靶向治疗具有较好的选择性，减少对正常组织的损伤，而这正是传统化学药物治疗难以实现的。肿瘤的分子靶向治疗方法主要有：单一靶点药物治疗，多种单靶点药物联用与多靶点药物治疗。当前开发的大多数单一靶点抗肿瘤药物缺乏灵敏的治疗效果，虽然一些药物在对非特异人群进行的随机Ⅲ期临床研究中延长了患者的寿命，但在应答率方面的结果却表现不佳。因而通过同时抑制多种信号通路或同一通路中多个步骤的研究策略越来越备受关注。随即出现了多种单靶点药物联用治疗肿瘤的方法。然而，随着研究的深入研究人员发现两个或多个单靶点药物联用所产生的毒副作用通常是两个或多个药物单独应用时毒副作用的总和。而且两个或多个单靶点药物联用有可能会引起药物的相互作用，如对药物的吸收和代谢产生影响，即使不产生影响，这些药物通常也不能以它们单独应用时的剂量联用。由此，各国学者又纷纷将目光转移到单个药物的多靶点抗肿瘤治疗—-多靶点药物，即单一化合物的结构中含有作用于多个靶点的配体，能同时作用于某一疾病相关病原体的多个分子靶点，单一药物可产生多种药理活性。多靶点抗肿瘤药物相对于单靶点药物和多种单靶点药物联用，其具有更高的优越性。此外，多靶点抗肿瘤药物可避免产生药物相互作用，作用全面且毒副作用小。蛋白酪氨酸激酶(ProteinTyrosineKinase,PTKs)是催化ATP上的磷酸基到酪氨酸残基上的一类多肽酶。人类基因组中大约有90种酪氨酸激酶基因，它们的表达产物主要是调节细胞的增殖、存活、分化以及运动等。蛋白酪氨酸激酶功能的失调，会导致其下游信号通路激活，引起细胞增殖分化调节发生紊乱，最终导致肿瘤的形成。截止目前，在人类基因组中发现了大约2000个激酶，其中超过90个为蛋白酪氨酸激酶。蛋白酪氨酸激酶按结构可分为受体酪氨酸激酶(ReceptorRTKs)与非受体酪氨酸激酶(Non-RTKS)。其中RTK家族是一类具有内源性蛋白酪氨酸激酶(proteintyrosinekinase,PTK)活性的细胞表面受体。这些受体参与多种细胞活动的调控，最重要的是参与调控细胞的生长与分化。所有的RTK都属于Ⅰ型膜蛋白，其分子具有相似的拓扑结构：一个大的糖基化的胞外配体结合区，一个疏水的单次跨膜区，以及一个胞内的酪氨酸激酶催化结构域及调控序列。它们的主要差异在于胞外配体结合区，而胞内的酪氨酸激酶结构域具有较高的同源性。受体酪氨酸激酶介导的细胞信号传导是从配体与受体结合开始的，配体与受体结合后，无活性的单体发生二聚化而被激活。被激活的受体酪氨酸激酶通过磷酸化的方式将信息传给下级信号传导通路，然后由下级信号传导通路传到细胞核内，最后启动基因转录产生各种生物学效应，如细胞增殖，侵袭，转移，抗凋亡和促进血管生成。在已知的70多种受体酪氨酸激酶中，大多数都与肿瘤的形成相关。已有多种酪激酶抑制剂上市，如治疗慢性髓性白血病的酪氨酸激酶抑制剂格列卫和治疗晚期肾细胞癌的舒尼替尼等。还有更多开发中的酪氨酸激酶抑制剂已进入不同的临床试验研究阶段。其中吲哚环是一类重要的酪氨酸激酶抑制剂的母核结构，特别是氧化吲哚环，在稠环母核3位以双键桥接吡咯及其衍生物时活性较好，如舒尼替尼，SU6668，GNF-5837，但事实上是肿瘤患者的肿瘤细胞没有得到很好的抑制，一方面是上述吡咯及其衍生物的活性还是不够高，另一方面则是它们对正常细胞的毒害作用相当大。因此虽然已有多种酪激酶抑制剂上市，但是肿瘤患者逐年增多，已经上市的抑制剂的效果不明显，主要原因就在于上市的抑制剂对肿瘤的抑制作用成效低、其活性小、并且对正常细胞具有很大的毒害作用，致使人的免疫力急剧下降，而无法抵抗肿瘤细胞的侵蚀。鉴于此，开发出更多的高效、低毒的抗肿瘤新药有着非常重要且实际的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种高效、低毒的对肿瘤细胞表现出较好的抑制作用的抗肿瘤化合物，本专利技术的另一个目的还在于提供一种高效、低毒、活性高的对肿瘤细胞表现出较好的抑制作用的抗肿瘤药物组合物，该抗肿瘤药物组合物对肿瘤细胞表现出较好的抑制作用，特别是对胶质瘤细胞、乳腺癌细胞、宫颈癌细胞、结肠癌细胞表现出较好的抑制作用，甚至部分衍生物的化学活性比GNF-5837的更强，而且对正常细胞如HUVEC的毒性作用也小于GNF-5837。为解决上述的技术问题，本专利技术采用以下技术方案：通式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、多晶型化合物、互变异构体、立体异构体，Ar1为其中A1表示-CnH2n+1，n为0-6之间的整数；A2表示H或者-CONH(CH2)2N(CH3)2；Ar2为其中R3为间位或对位，R3表示NO2、NH2、NH-C＝O-CH＝CH2或者-COCH＝CH-R1，R1表示–H,-CH2N(CH3)2,-CH2N(CH2)5。A1表示-CnH2n+1，n为0-6之间的整数，n可以为0、1、2、3、4、5、6。A1为H，A2为H时，R3表示间位的NO2、对位的NH2或者间位的NH-C＝＝0-CH＝CH2。A1为CH3，A2为H，R3表示对位的NO2、对位的NH-C＝O-CH＝CH2或间位的COCH＝CH-CH2N(CH2)5。A1为CH3，A2为CONHCH2CH2NCH3CH3，R3表示为间位的NO2、间位的NH2、对位的NH-C＝O-CH＝CH2或对位的COCH＝CH-CH2N(CH3)2。A1为H，A2为CONHCH2CH2NCH3CH3，R3表示为间位NH-C＝O-CH＝CH2。一种药物组合物，含有前所述通式Ⅱ的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、多晶型化合物、本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、多晶型化合物、互变异构体、立体异构体，Ar1为其中A1表示‑CnH2n+1，n为0‑6之间的整数；A2表示H或者‑CONH(CH2)2N(CH3)2；Ar2为其中R3为间位或对位，R3表示NO2、NH2、NH‑C＝O‑CH＝CH2或者‑COCH＝CH‑R1，R1表示–H,‑CH2N(CH3)2,‑CH2N(CH2)5。

【技术特征摘要】
1.通式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、多晶型
化合物、互变异构体、立体异构体，
Ar1为其中A1表示
-CnH2n+1，n为0-6之间的整数；A2表示H或者-CONH(CH2)2N(CH3)2；Ar2为
其中R3为间位或对位，R3表示NO2、NH2、NH-C＝O-CH＝CH2或者-COCH＝CH-R1，R1表示–H,-CH2N(CH3)2,-CH2N(CH2)5。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，A1为H，A2为
H时，R3表示间位的NO2、对位的NH2或者间位的
NH-C＝＝0-CH＝CH2。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，A1为CH3，A2
为H，R3表示对位的NO2、对位的NH-C＝O-CH＝CH2或间位的
COCH＝CH-CH2N(CH2)5。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，A1为CH3，A2为
CONHCH...

【专利技术属性】
技术研发人员：王康敏，陈伟，赵刚，刘继峰，蒲林，
申请(专利权)人：成都知普莱生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51