一种3,5,6-取代己酸酯衍生物的制备方法技术

本发明专利技术公开一种如通式I所示的3,5,6-取代己酸酯衍生物的制备方法，该方法以内酯为原料、碘代物为中间体，原料成本低，各步反应简单易行，稳定且产率高，过程容易控制，适合大规模工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机化学合成领域，具体涉及一种3,5,6-取代己酸酯衍生物的制备方法。
技术介绍
他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，其通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白受体数量和活性增加，使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。因此，他汀类药物在降血脂方面被称为“神奇的药物”。结构式所示的3,5,6-取代己酸酯衍生物是人工合成他汀类药物的重要中间体，如瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀和洛伐他汀等。该类化合物的制备主要是化学合成方法。例如，中国专利申请CN101805279公开了如下的制备方法：该方法以(S)-苹果酸为起始原料，经过双酯化反应得到苹果酸二甲酯化合物，选择性还原苹果酸二甲酯的1-位酯基得到1，2-二醇化合物，接着将该1，2-二醇化合物的一级羟基再选择性的保护得到2-羟基硅醚化合物，然后与乙酸叔丁酯发生Claisen酯缩合反应生成1，3-二羰基化合物，利用其中的5-位手性羟基进行底物诱导下的立体选择性还原，将3-位羰基还原为手性的羟基，接着对1，3-位手性羟基进行缩丙酮保护，然后脱去其中的一级羟基上的保护基，得到伯醇，对羟基进行磺酸酯化和卤代，然后与氰盐进行SN2反应得到腈。该方法路线长，收率低，不太适合工业化大规模的进行。再比如，中国专利CN102373250B公开了如下的制备方法：该方法以氯代环氧丙烷为起始原料，经过氰基化、水解、然后氰基化上氰基、接着与乙酸叔丁酯发生Claisen酯缩合反应生成1，3-二羰基化合物，利用其中的5-位手性羟基进行底物诱导下的立体选择性还原，将3-位羰基还原为手性的羟基，接着对1，3-位手性羟基进行缩丙酮保护得到目标氰基产物。该方法利用氰化钠延长碳链，对环境的污染比较严重，并且反应中利用正丁基锂，对反应条件要求较高，所以并不适合工业化大生产的进行。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种如通式I所示的3,5,6-取代己酸酯衍生物的新制备方法，该方法原料成本低，稳定，产率高，过程容易控制，适合大规模工业化生产。本专利技术的目的通过如下技术方案实现。一种如通式I所示的3,5,6-取代己酸酯衍生物的制备方法，其中，R1和R2各自独立地选自具有1-3个碳原子的直链或支链烷基，或者R1和R2彼此相连形成-C(R’)(R”)-，其中R’和R”各自独立地选自具有1-3个碳原子的直链或支链烷基，或者R1和R2彼此相连形成或R3选自具有1-4个碳原子的直链或支链烷基；R4选自-CN、-OAc；其特征在于，包括以下步骤：a)通式II所示的内酯溶于醇溶剂ROH中，在浓酸作用下反应，生成通式III所示的羧酸酯；b)通式III所示的羧酸酯与碘化物在溶剂中反应，生成通式IV所示的碘代羧酸酯；c)通式IV所示的碘代羧酸酯与羟基保护试剂在酸催化剂存在下反应，生成通式V所示的羧酸酯；d)通式V所示的羧酸酯在碱性条件下水解，生成通式VI所示的羧酸；e)通式VI所示的羧酸发生酯化反应，生成通式VII所示的羧酸酯；f)通式VII所示的羧酸酯与试剂R4M反应，生成通式I所示的化合物；各步反应式如下所示：其中，R选自甲基、乙基或丙基，M表示H、Na或K。作为优选实施方案，通式I所示的3,5,6-取代己酸酯衍生物中，R1和R2彼此相连形成-C(R’)(R”)-，R’和R”各自独立地选自甲基、乙基、丙基或异丙基；或者R1和R2彼此相连形成或通过R1和R2彼此相连，通式I的化合物中包含了1,3-二噁烷结构。优选地，步骤a)中的醇溶剂选自甲醇、乙醇或丙醇；浓酸选自浓盐酸或浓硫酸。优选地，步骤b)中的碘化物选自碘化钠或碘化钾；溶剂选自丙酮、乙酸乙酯或二氯甲烷。优选地，步骤c)中所述的酸催化剂选自甲磺酸或对甲苯磺酸。羟基保护试剂是指那些能够与通式IV所示的碘代羧酸酯中的羟基反应以引入R1和R2基团的试剂，这对于本领域技术人员而言是容易获知的。优选地，所述的羟基保护试剂可选自甲醚、乙醚、甲乙醚、2,2-二甲氧基丙烷、2,2-二甲氧基丁烷、2,2-二甲氧基戊烷、环戊酮、环己酮或苯甲醛。优选地，步骤d)中所述的碱性条件是通过在反应体系中加入氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钾和/或碳酸氢钠形成的。步骤e)中，本领域常用的酯化反应均可适用；优选通式VI所示的羧酸与烯烃在路易斯酸存在下发生酯化反应。优选地，所述烯烃选自异丁烯、乙烯、丙烯或丁烯；所述路易斯酸选自三氟化硼络合物，如三氟化硼乙醚、三氟化硼四氢呋喃、三氟化硼丙酮、三氟化硼乙腈等。优选地，步骤f)中所述的R4M选自氰化物或羧酸盐；所述的氰化物优选氰化钠、氰化钾或氢氰酸；所述的羧酸盐优选乙酸钠或乙酸钾。本专利技术提供了如上所示的一种新的通式I所示化合物的合成路线，该方法中使用的原料均是现有技术中的已知化合物，可通过商购获得或者通过本领域技术人员已知方法制备而成。而在知晓该合成路线的前提下，各步骤的具体合成工艺参数对所属
的技术人员而言是容易获知的，通过常规试验即可确定。与现有的制备通式I所示化合物的方法相比，本专利技术利用碘代物为中间体，合成过程中各步反应容易，每一步均不需要进行纯化，直接投入下步反应，收率高，并且反应所用试剂价廉易得，对环境友好，更适合大规模化生产。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术做进一步详细、完整地说明。实施例1：a)将10g通式II所示的内酯溶于50mL无水乙醇中，加入2滴浓盐酸，室温反应2h，TLC监控反应完全。用碳酸氢钠将体系调至中性，浓缩除去溶剂，100mL乙酸乙酯稀释，50mL饱和食盐水洗涤一次。硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂得无色油状物12.1g，收率94％，直接用于下步反应。b)将10g步骤a)的产物溶于50mL丙酮中，加入碘化钠7.8g，回流反应48h，HPLC监控反应完全。抽滤除去固体，浓缩除去溶剂得淡黄色油状物14.0g，收率97％，直接用于下步反应。c)将10g步骤b)的产物溶于30mL甲苯中，加入4.0g的2,2-二甲氧基丙烷和120mg的对甲苯磺酸，室温反应1h。反应完后，10mL水洗一次，10mL饱和食盐水洗一次，硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂得11.3g淡黄色油状物，收率1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如通式I所示的3,5,6‑取代己酸酯衍生物的制备方法，其中，R1和R2各自独立地选自具有1‑3个碳原子的直链或支链烷基，或者R1和R2彼此相连形成‑C(R’)(R”)‑，其中R’和R”各自独立地选自具有1‑3个碳原子的直链或支链烷基，或者R1和R2彼此相连形成R3选自具有1‑4个碳原子的直链或支链烷基；R4选自‑CN、‑OAc；其特征在于，包括以下步骤：a)通式II所示的内酯溶于醇溶剂ROH中，在浓酸作用下反应，生成通式III所示的羧酸酯；b)通式III所示的羧酸酯与碘化物在溶剂中反应，生成通式IV所示的碘代羧酸酯；c)通式IV所示的碘代羧酸酯与羟基保护试剂在酸催化剂存在下反应，生成通式V所示的羧酸酯；d)通式V所示的羧酸酯在碱性条件下水解，生成通式VI所示的羧酸；e)通式VI所示的羧酸发生酯化反应，生成通式VII所示的羧酸酯；f)通式VII所示的羧酸酯与试剂R4M反应，生成通式I所示的化合物；各步反应式如下所示：其中，R选自甲基、乙基或丙基，M表示H、Na或K。

【技术特征摘要】
1.一种如通式I所示的3,5,6-取代己酸酯衍生物的制备方法，
其中，R1和R2各自独立地选自具有1-3个碳原子的直链或支链烷基，或者R1和R2彼
此相连形成-C(R’)(R”)-，其中R’和R”各自独立地选自具有1-3个碳原子的直链或支链烷基，
或者R1和R2彼此相连形成R3选自具有1-4个碳原子的直链或
支链烷基；R4选自-CN、-OAc；
其特征在于，包括以下步骤：
a)通式II所示的内酯溶于醇溶剂ROH中，在浓酸作用下反应，生成通式III所示的羧
酸酯；
b)通式III所示的羧酸酯与碘化物在溶剂中反应，生成通式IV所示的碘代羧酸酯；
c)通式IV所示的碘代羧酸酯与羟基保护试剂在酸催化剂存在下反应，生成通式V所示
的羧酸酯；
d)通式V所示的羧酸酯在碱性条件下水解，生成通式VI所示的羧酸；
e)通式VI所示的羧酸发生酯化反应，生成通式VII所示的羧酸酯；
f)通式VII所示的羧酸酯与试剂R4M反应，生成通式I所示的化合物；
各步反应式如下所示：
其中，R选自甲基、乙基或丙基，M表示H、Na或K。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：R1和R2彼此相连形成-C(R’)(R”)-，
R’和R”各自独立地选自甲基、乙基、丙基或异丙基；或者R1和R...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗煜，丁时澄，瞿旭东，孙传民，
申请(专利权)人：南京博优康远生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32