5-取代-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-取代苯亚甲氨基-1,2,4-三唑类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术提供一类如式（I）所示的新型的5-取代-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-取代苯亚甲氨基-1,2,4-三唑类化合物，式（I）中，取代基R1是H、-CH3、-CH2CH3、C6H5-、2-CH3C6H4-、3-CH3C6H4-、4-CH3C6H4-、4-CH3OC6H4-、2-ClC6H4-、3-ClC6H4-和4-ClC6H4-；R2是2-OH、3-OH、4-OH、2,3-di-OH、2,4-di-OH和3,4-di-OH。本发明专利技术的5-取代-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-取代苯亚甲氨基-1,2,4-三唑类化合物对酪氨酸酶具有一定的抑制活性，并且其合成方法简单，材料易得。可用于制作抑制黑色素生成或美白的化妆品或药品。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新药物化合物，具体涉及一类5-取代-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-取代苯亚甲氨基-1,2,4-三唑衍生物及其制备方法与作为酪氨酸酶抑制剂的应用。
技术介绍
研究证明色素沉着是由紫外线激活表皮中的黑色素细胞内的黑色素生成酶，产生色素所引起的。在黑色素生成过程中，酪氨酸酶是一种关键酶，它将酪氨酸转化成多巴、多巴醌，多巴醌再经非酶氧化而聚合生成大分子黑色素。因此，通过抑制酪氨酸酶的催化活性可以限制黑色素的生成，从而改善皮肤的色素沉着。有效的黑色素抑制剂和增白剂有着广阔的消费市场，目前已有多种酪氨酸酶抑制剂用于改善或治疗皮肤色斑，但还不能满足消费市场的需要。其中，L-抗坏血酸的稳定性不佳，曲酸的效果较弱。氢醌虽然有一定的效果，但其在酪氨酸酶作用下被氧化成有毒性的半醌基物质，使黑色素细胞脂质发生氧化，导至细胞膜结构被破坏，引起细胞死亡。因此许多国家禁止在化妆品中使用。熊果苷，作为一种氢醌的糖苷衍生物，因在活性剂量下不具有细胞毒性，而被开发成商品，但其增白效果并不理想。因此寻找高效且对人体无不良反应的酪氨酸酶抑制剂已成为医药和化妆品行业的研究热点。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新型的5-取代-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-取代苯亚甲氨基-1,2,4-三唑类化合物,这类化合物对酪氨酸酶具有一定的抑制活性，可应用于防治色斑、雀斑、老年斑等皮肤的色素沉着和美白。本专利技术的目的也包括提供含有该类新化合物的组合物。本专利技术的5-取代-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-取代苯亚甲氨基-1,2,4-三唑类化合物,其结构式为式（I）所示：式（I）中，取代基R1是H、-CH3、-CH2CH3、C6H5-、2-CH3C6H4-、3-CH3C6H4-、4-CH3C6H4-、4-CH3OC6H4-、2-ClC6H4-、3-ClC6H4-和4-ClC6H4-；R2是2-OH、3-OH、4-OH、2,3-di-OH、2,4-di-OH和3,4-di-OH。所述的5-取代-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-取代苯亚甲氨基-1,2,4-三唑类化合物在制备抑制黑色素生成或美白化妆品方面的应用。所述的5-取代-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-取代苯亚甲氨基-1,2,4-三唑类化合物在制备抑制黑色素生成或美白药品方面的应用。通过实验证明，本专利技术的5-取代-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-取代苯亚甲氨基-1,2,4-三唑类化合物具有一定的酪氨酸酶抑制活性，可用于制备抑制黑色素生成或美白的化妆品和药品。并且合成方法简单，材料易得，为解决美白的化妆品和医药品提供了一种新的开发途径。具体实施方式为了更好的理解本专利技术，现给出制备5-取代-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-取代苯亚甲氨基-1,2,4-三唑类化合物的实施例，本专利技术包括但不限于此制备方法。实施例1：5-(2-氯苯基)-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-(3,4-二羟基苯亚甲氨基)-1,2,4-三唑的合成。先将3,4-二羟基苯甲醛（2.0mmol）和5-(2-氯苯基)-3-巯基-4-氨基-1,2,4-三唑（2.2mmol）溶于5ml无水乙醇中，加入对甲苯磺酸(0.4mmol)，在温度为80℃回流。TLC跟踪反应，反应结束后冷却到室温，加入约50ml蒸馏水，有棕黄色固体析出。过滤，滤渣用蒸馏水洗涤2~3次，烘干得到希夫碱5-(2-氯苯基)-4-(3,4-二羟基苯亚甲氨基)-3-巯基-1,2,4-三唑；称取上述希夫碱（1.0mmol）和三乙胺（0.3mmol）加入到反应瓶中，然后加入5mlDMF溶剂，在室温下，缓慢加入2-氯甲基-5-羟基-4-吡喃酮（1.2mmol），搅拌10min后移入80℃油浴锅中回流4h。TLC跟踪反应，反应结束后，加入200ml的二氯甲烷溶液，将固体过滤，烘干得到黄色固体5-(2-氯苯基)-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-(3,4-二羟基苯亚甲氨基)-1,2,4-三唑,产率：52%。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δ:4.32(s,2H,CH2),6.36(s,1H,pyrone-CH),6.80(d,J=8.0Hz,1H,PhH),6.95(d,J=8.0Hz,1H,PhH),7.16(s,1H,PhH),7.49-7.59(m,3H,PhH),7.63(d,J=7.5Hz,1H,PhH),8.01(s,1H,pyrone-CH),8.31(s,1H,N=CH),9.17(s,1H,OH),9.47(s,1H,OH),9.97(s,1H,OH);13CNMR(DMSO-d6,125MHz)δ:38.77,118.27,119.12,120.99,127.77,128.79,131.21,132.73,134.96,137.59,137.99,145.04,150.95,151.06,151.14,154.73,156.45,167.96,172.10,178.80;IR(KBr)v:3422,3121,1635,1575,1523,1446,1440,1294,1217,1121;MS(ESI,m/z):471(M+H)+.实施例2：5-(2-氯苯基)-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-(2,4-二羟基苯亚甲氨基)-1,2,4-三唑的合成。先将2,4-二羟基苯甲醛（2.0mmol）和5-(2-氯苯基)-3-巯基-4-氨基-1,2,4-三唑（2.2mmol）溶于5ml无水乙醇中，加入对甲苯磺酸(0.4mmol)，在温度为80℃回流。TLC跟踪反应，反应结束后冷却到室温，加入约50ml蒸馏水，有棕黄色固体析出。过滤，滤渣用蒸馏水洗涤2~3次，烘干得到希夫碱5-(2-氯苯基)-4-(2,4-二-羟基苯亚甲氨基)-3-巯基-1,2,4-三唑；称取上述希夫碱（1.0mmol）和三乙胺（0.3mmol）加入到反应瓶中，然后加入5mlDMF溶剂，在室温下，缓慢加入2-氯甲基-5-羟基-4-吡喃酮（1.2mmol），搅拌10min后移入80℃油浴锅中回流4h。TLC跟踪反应，反应结束后，加入200ml的二氯甲烷溶液，将固体过滤，烘干得到棕褐色固体5-(2-氯苯基)-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-(2,4-二羟基苯亚甲氨基)-1,2,4-三唑,产率：55%。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δ:4.47(s,2H,CH2),6.30本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式（I）所示的5‑取代‑3‑[5‑羟基‑4‑吡喃酮‑2‑基‑甲硫基]‑4‑取代苯亚甲氨基‑1,2,4‑三唑类化合物，式（I）中，取代基R1是H、‑CH3、‑CH2CH3、C6H5‑、2‑CH3C6H4‑、3‑CH3C6H4‑、4‑CH3C6H4‑、4‑CH3OC6H4‑、2‑ClC6H4‑、3‑ClC6H4‑和4‑ClC6H4‑；R2是2‑OH、3‑OH、4‑OH、2,3‑di‑OH、2,4‑di‑OH和3,4‑di‑OH。

【技术特征摘要】
1.一种通式（I）所示的5-取代-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-取代苯亚甲氨
基-1,2,4-三唑类化合物，
式（I）中，取代基R1是H、-CH3、-CH2CH3、C6H5-、2-CH3C6H4-、3-CH3C6H4-、4-CH3C6H4-、4-
CH3OC6H4-、2-ClC6H4-、3-ClC6H4-和4-ClC6H4-；R2是2-OH、3-OH、4-OH、2,3-di-OH...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢文林，余秋艳，何晶晶，骆春香，
申请(专利权)人：湖南科技大学，
类型：发明
国别省市：湖南;43