曲格列汀及其琥珀酸盐的制备方法技术

本发明专利技术公开了曲格列汀及其琥珀酸盐的制备方法。包括以下步骤：在有机溶剂中，磷酸盐和相转移催化剂存在的条件下，将曲格列汀中间体II与曲格列汀中间体III进行亲核取代反应得到曲格列汀I，再与琥珀酸盐生成盐。本发明专利技术的制备方法，操作过程简单安全、无需特种设备，可以大幅降低二取代和伯胺取代异构体的杂质的含量，仅需要一次重结晶，得到的琥珀酸曲格列汀I’纯度即可大于99.5％，二取代和伯胺取代异构体的杂质均小于0.05％，其他所有杂质也均小于0.05％，制得的琥珀酸曲格列汀I’纯度高，生产成本低，适合于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机化学和药物化学领域，具体涉及曲格列汀和琥珀酸曲格列汀的制备方法。
技术介绍
琥珀酸曲格列汀中文名称为2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈的琥珀酸盐，英文名称为2-({6-[(3(R)-3-aminopiperidin-1-yl]-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-pyrimidin-1(2H)-yl

【技术保护点】
一种曲格列汀I的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：在有机溶剂中，磷酸盐和相转移催化剂存在的条件下，将曲格列汀中间体II与曲格列汀中间体III进行亲核取代反应得到曲格列汀I即可；

【技术特征摘要】
1.一种曲格列汀I的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：在有机溶剂
中，磷酸盐和相转移催化剂存在的条件下，将曲格列汀中间体II与曲格列汀
中间体III进行亲核取代反应得到曲格列汀I即可；
2.如权利要求1所述的曲格列汀I的制备方法，其特征在于：在所述
的曲格列汀I的制备方法中，所述的有机溶剂为脂肪族醇溶剂；
和/或，
在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的曲格列汀
中间体II的质量比值为4～50；
和/或，
在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的曲格列汀中间体III与所述
的曲格列汀中间体II的摩尔比值为1～2；
和/或，
在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的磷酸盐为磷酸根离子与碱金
属阳离子形成的盐；
和/或，
在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的磷酸盐与所述的曲格列汀中
间体II的摩尔比值为2～6；
和/或，
在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的相转移催化剂为四正丙基硫
酸氢铵和/或四正丁基硫酸氢铵；
和/或，
在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的相转移催化剂与所述的曲格
列汀中间体II的摩尔比值为0.002～0.01；
和/或，
在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的亲核取代反应的温度为
30℃～60℃；
和/或，
在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的亲核取代反应的时间为1小
时～10小时；
和/或，
所述的曲格列汀I的制备方法采用以下反应步骤：向曲格列汀中间体II
和有机溶剂形成的混合物中加入曲格列汀中间体III、磷酸盐和相转移催化剂，
进行亲核取代反应得到所述的曲格列汀I；
和/或，
所述的曲格列汀I的制备方法采用以下后处理步骤：反应结束后，除去
溶剂、萃取、洗涤、干燥、再除去溶剂得到曲格列汀I粗品。
3.如权利要求2所述的曲格列汀I的制备方法，其特征在于：在所述
的曲格列汀I的制备方法中，所述的脂肪族醇溶剂为C1～C4的醇溶剂；
和/或，
在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的曲格列汀
中间体II的质量比值为5～20；
和/或，
在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的曲格列汀中间体III与所述
的曲格列汀中间体II的摩尔比值为1.1～1.9；
和/或，
在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的碱金属阳离子为钠离子或钾
离子；
和/或，
在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的磷酸盐与所述的曲格列汀中
间体II的摩尔比值为2.5～6.0；
和/或，
在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的相转移催化剂与所述的曲格
列汀中间体II的摩尔比值为0.0025～0.01；
和/或，
在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的亲核取代反应的温度为
30℃～40℃、40℃～50℃或50℃～60℃；
和/或，
在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的亲核取代反应的时间为2小
时～9小时；
和/或，
在所述的曲格列汀I的制备方法采用的后处理步骤中，所述的萃取采用
的溶剂为卤代烃类溶剂和水的混合溶剂；
和/或，
在所述的曲格列汀I的制备方法采用的后处理步骤中，所述的萃取的次
数为1次～3次；
和/或，
在所述的曲格列汀I的制备方法采用的后处理步骤中，所述的洗涤采用
的溶剂为水；
和/或，
在所述的曲格列汀I的制备方法采用的后处理步骤中，所述的洗涤的次
数为1次～3次；
和/或，
在所述的曲格列汀I的制备方法采用的后处理步骤中，所述的干燥为采
用干燥剂进行干燥；
和/或，
在所述的曲格列汀I的制备方法采用的后处理步骤中，所述的曲格列汀
I粗品进行重结晶得到曲格列汀I精制品。
4.如权利要求3所述的曲格列汀I的制备方法，其特征在于：在所述
的曲格列汀I的制备方法中，所述的C1～C4的醇溶剂为乙醇和/或异丙醇；
和/或，
在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的曲格列汀
中间体II的质量比值为7.9或15.8；
和/或，
在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的曲格列汀中间体III与所述
的曲格列汀中间体II的摩尔比值为1.3或1.6；
和/或，
在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的磷酸盐为磷酸钾和/或磷酸钠；
和/或，
在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的磷酸盐与所述的曲格列汀中
间体II的摩尔比值为4.0或5.5；
和/或，
在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的相转移催化剂与所述的曲格
列汀中间体II的摩尔比值为0.0052；
和/或，
在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的亲核取代反应的时间为2小
时～3小时、4小时～5小时或7小时～9小时；
和/或，
在所述的曲格列汀I的制备方法采用的后处理步骤中，所述的卤代烃类
溶剂为氯代烃类溶剂；
和/或，
在所述的曲格列汀I的制备方法采用的后处理步骤中，所述的萃取的次
数为2次；
和/或，
在所述的曲格列汀I的制备方法采用的后处理步骤中，所述的干燥剂为
无水硫酸钠和/或无水硫酸镁；
和/或，
所述的重结晶采用的溶剂为脂肪族醇溶剂；
和/或，
所述的重结晶采用以下步骤：将所述的曲格列汀I粗品与脂肪族醇溶剂
形成的溶液，冷却，析晶，过滤、洗涤、干燥得到曲格列汀I精制品即可。
5.如权利要求4所述的曲格列汀I的制备方法，其特征在于：
在所述的曲格列汀I的制备方法采用的后处理步骤中，所述的氯代烃类
溶剂为二氯甲烷；
和/或，
所述的脂肪族醇溶剂为C1～C4的醇溶剂；
和/或，
所述的重结晶采用的步骤中，所述的“曲格列汀I粗品与脂肪族醇溶剂
形成的溶液”的温度为60℃～65℃；
和/或，
所述的重结晶采用的步骤中，所述的冷却的温...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄俊，柴雨柱，徐丹，朱春霞，田舟山，刘振峰，周军全，陈建，
申请(专利权)人：南京正大天晴制药有限公司，上海迈柏医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32