环脒盐的制备方法技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及一种通式（Ⅰ）环脒盐的制备方法，迄今为止，根据现有技术所描述的方法，只能以低产率制备化合物（Ⅰ）盐。按照本发明专利技术，通过选择性保护ω－氨基－α－氨基酸的ω－氨基功能基，使用卤素衍生物，将该被保护的化合物氧化脱羧，随后氧化脱羧产物与酸进行闭环反应，结果以较好的产率获得了化合物（Ⅰ）的盐。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种通式(Ⅰ)化合物的制备方法， 其中X表示无机阴离子，m=1，2或3，以及R表示直链(C1-C4)烷基。上述结构的化合物是制备如US 4，213，773和WO 94／22828所述已知生物活性成分的良好中间体。WO 94／22828描述了用无水卤化氢使N-(4-氰基丁基)氨基甲酸烷基酯成环的可能性，并未提及该反应的产率。Synthesis，1984，831刊载的文章提及了N-(4-氰基丁基)氨基甲酸烷基酯的制备，但所述方法对该化合物仅有32％的最高产率，这就是说，按照现有技术，当m=2及R是甲基时，制备(Ⅰ)可能达到的最高总产率是32％。此外，在该方法中使用了汞盐，鉴于生态保护的原因，不可能大规模工业化实施。按照该方法，要制备N-(4-氰基丁基)氨基甲酸甲酯，必须在回流下，将乙烯通入氨基甲酸甲酯和硝酸汞的二氯甲烷溶液。而乙烯遇有路易斯酸或路易斯碱和自由基时，具有聚合倾向，除此之外，对大规模工业化操作，这种高危化学品的贮存也相当成问题。因此，本专利技术的目的是找到一种制备通式(Ⅰ)化合物的方法，从经济和生态保护角度考虑对现有技术进行改良，提供了一种危险性低的可大规模工业化的稳定方法。通过与权利要求1特征部分的技术特征相应的方法，能够实现此处没有进一步详述的后续目的和其它目的。隶属于权利要求1的从属权利要求提供了该方法特别优选的实施方案。作为一个在生态保护方面不产生有问题废物的完善方法，其结果是，以＞70％的良好的总产率获得了目的产物，它是将相应的对映纯或外消旋的ω-氨基-α-氨基酸选择性地在ω-氨基功能基上发生反应，得到通式(Ⅱ)化合物 所得化合物(Ⅱ)进行氧化脱羧，得到通式(Ⅲ)化合物 在酸的存在和无水条件下，化合物(Ⅲ)进行闭环反应，得到通式(Ⅰ)的盐 该方法的另一个优点是，所有溶剂的蒸汽可以大半地进行循环，从而最大限度地减少不可用废物的体积。特别有益的是，在碱性条件下，将ω-氨基-α-氨基酸或该羧酸的前体与通式(Ⅳ)的试剂反应， 其中Y为氯、溴或甲氧基或O-C(=O)-OCH3，R为(C1-C4)烷基(优选为直链形式)或芳基，得到通式(Ⅱ)化合物。这里所考虑的ω-氨基-α-氨基酸前体是市场上可得到的盐酸盐及其水合物，或化合物以其游离碱形式存在的约50％的水溶液。在特别优选的情况下，ω-氨基-α-氨基酸是赖氨酸。由Houben-Weyl 1977，Vol．XV／I，pp．468 etseq，这类反应大体上是已知的，但特别有利和适宜的是采用碳酸二甲酯(DMC)，因为它仅仅在ω-氨基功能基上，对ω-氨基-α-氨基酸提供出人意料的高选择性保护。可以选择向由水和与水不互溶的有机溶剂组成的两相体系中引入该保护基。在这种情况下，证实可用的有机溶剂是脂肪烃、氯代脂肪烃和芳烃、或者醚和酮，适当的脂肪烃是n-戊烷、n-己烷、n-庚烷、环戊烷、环己烷、甲基环己烷、石油醚、挥发油。特别适当的氯代／溴代烃是氯仿、二氯甲烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，2-二氯乙烷、溴仿、二溴甲烷、1，2-二溴乙烷。适当的芳烃是甲苯、1，2-、1，3-、1，4-二甲苯、1，3，5-三甲苯。可考虑的醚是乙醚、甲基叔丁基醚、1，2-二乙氧基乙烷。特别优选的酮是甲基异丁基酮、二乙基酮、二异丙基酮、叔丁基甲基酮。上述方法的优选实施方案是这样形成的，在由水和通式(Ⅳ)，并优选使用DMC制成的单相体系中，使ω-氨基-α-氨基酸或该羧酸的前体发生反应，可以任选地往该体系中加入与水互溶的有机溶剂醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、叔丁醇、仲丁醇、异丁醇、乙二醇；其它水互溶性有机溶剂是醚，如THF、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇、二恶烷。在上述反应中使用DMC作为酰化试剂时，采用DMC过量操作是有利的，以便对所用的ω-氨基-α-氨基酸提供尽可能大的ω-保护。相对于ω-氨基-α-氨基酸，过量可以多至10倍于DMC的当量。特别优选过量3-5当量。有利的是，以碱性水溶液形式引入ω-氨基-α-氨基酸和该羧酸的前体，将以有机溶剂稀释的DMC分散到该溶液中，或者将DMC本身混合其中。如果使用有机溶剂，会形成上述的单相或两相体系，这取决于该溶剂与水是互溶的和不互溶的。单纯使用DMC，总是生成单相体系。有利的是，当采用两相反应媒体时，未反应的过量DMC富集在上层有机相中，可以通过简单的相分离，进行循环，而不用担心在下层的碱性水相中发生过多的皂化反应。为了尽可能减少DMC的皂化反应，从而实现反应时间短和达到高产率，操作式使两相充分混合一般总是有利的。使用特殊的搅拌设备或泵，可以达到相当充分的混合效果，例如涡流泵、喷射混合器、喷嘴混合系统、文丘里混合器、喷射泵。当采用单相操作方法时，在充分的等同搅拌下，将DMC引入到ω-氨基-α-氨基酸或该羧酸的前体的碱性水溶液中。反应后，使用与水不互溶的有机溶剂，将过量的DMC萃取分离出来并进行循环是有利的。回收的DMC可以在后续的循环操作中再次使用。为了最大可能限度地减少水解反应-即引入保护基的逆反应，ω-氨基-α-氨基酸与DMC进行反应的pH范围是大于8小于14，优选10-13，最优选11-12。以下物质可以作为碱，用来调节pH碱金属／碱土金属碱或胺的衍生物，优选使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或氢氧化铵、碳酸铵、碳酸氢铵调整该反应的pH。反应温度可以是5℃-25℃，优选10-20℃，最优选15℃附近。这样得到的ω-甲氧羰基氨基-α-氨基酸溶液除了含有通式(Ⅱ)的产物之外，只有很少量的离析物，还有作为副产物的二甲氧羰基-(Ⅱ)和α-甲氧羰基-(Ⅱ)，以及一些盐。尽管如此，不经进一步的提纯步骤而用于后续的氧化断裂，仍是可行和有益的方式。能够从式(Ⅳ)派生的其它酰化试剂，也可以以相同的方式制备ε-烷氧羰基赖氨酸。根据本专利技术，在上述水溶液中，通式(Ⅱ)化合物 与氧化剂(该氧化剂选自卤素或卤素衍生物)反应进行氧化脱羧，得到式(Ⅲ)化合物 从文献(Synth．Meth．1982，13，548)上，后一反应大体上是已知的。但迄今为止，尚未有通式(Ⅱ)的反应类型。有利的情况是使用氯和溴来作为卤素氧化剂，适当的卤素衍生物例子中，尤其包括次氯酸盐、亚氯酸盐、三氯异氰脲酸盐、二氯异氰脲酸盐、氯胺-T、N-氯琥珀酰胺、1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲、1-氯-3-溴-5，5-二甲基乙内酰脲、N-氯琥珀酰胺、次溴酸盐、溴酸盐／溴化物、氯溴、1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲、1-氯-3-溴-5，5-二甲基乙内酰脲、N-溴琥珀酰胺、次溴酸甲酯。特别优选的是元素溴和溴衍生氧化剂，尤其是氯溴，以及次氯酸钠和溴化钠的混合物，它们的选择性明显优于氯和氯衍生氧化剂，而且它们大大降低了过度氧化的趋势。氧化衍生物(Ⅱ)在水溶液中进行是有利的，可任选地加入有机溶剂，上述与水互溶的溶剂可考虑作为该有机溶剂。在这种情况下，上述方法适宜的实施方案是不进行式(Ⅱ)中间体的分离。若保护基的引入是在两相体系中进行的，反应后将有机相与水溶液相分离，(Ⅱ)定量地保存在水溶液相，可以不经进一步的处理，用于氧化反应。若保护基的引入是均相进行的，则必要的相分离也可以省略，该情况下，萃取DMC后，通式(Ⅱ本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备通式（Ⅰ）盐的方法＊＊＊ Ⅰ，其中Ｘ↑［＊］表示无机阴离子，ｍ＝１、２或３，以及Ｒ表示直链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基，其特征在于：ａ）相应的ω－氨基－α－氨基酸选择性地在其ω－氨基功能基上发生反应，得到通式（Ⅱ）化合物 ＊＊＊ Ⅱ，ｂ）将通式（Ⅱ）化合物进行氧化，得到通式（Ⅲ）化合物＊＊＊ Ⅲ，ｃ）在酸的存在和无水条件下，通式（Ⅲ）化合物进行闭环反应，得到通式（Ⅰ）的盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：迪特尔莫斯特，卡尔海因茨德劳兹，
申请(专利权)人：德古萨于尔斯股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]