DL－泛酰内酯的拆分方法技术

本发明专利技术涉及一种ＤＬ－泛酰内酯的拆分方法。现有拆分方法中使用的拆分剂在拆分ＤＬ－泛酰内酯时的选择性低，使ＤＬ－泛酰内酯的总利用率低，提高了拆分ＤＬ－泛酰内酯的生产成本。本发明专利技术所用的拆分剂为有机碱Ｒ－ＮＨ＃－［２］，其中Ｒ为Ｃ＃－［１５］Ｈ＃－［１５］，包括以下步骤：ａ）用纯化后的拆分剂与酸反应，加水、加热溶解，滴加ＤＬ－泛酰内酯水解液，拆分剂：ＤＬ－泛酰内酯的摩尔比＝０．５－０．７∶１；ｂ）抽滤由ａ得到的反应液，滤饼进行消旋、回收拆分剂处理，滤液加入有机溶剂进行共沸脱水，蒸去过量有机溶剂进行结晶。本发明专利技术明显提高了拆分剂对Ｄ－泛酰内酯的选择性，提高ＤＬ－泛酰内酯的总利用率，拆分收率高，减少拆分剂的用量且容易重复回收利用，降低拆分ＤＬ－泛酰内酯的生产成本。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种生产D-泛酸钙的中间体DL-泛酰内酯的拆分方法。
技术介绍
目前D-泛酸钙的合成工艺大多数采用首先合成DL-泛酸钙，再拆分生成D-泛酸钙和L-泛酸钙，L-泛酸钙通过催化消旋，变成DL-泛酸钙，反复拆分转化为D-泛酸钙。该方法的缺点是L-泛酸钙的拆分收率低，则L-泛酸钙的有效利用率低，生产成本较高。现有的改进方法是首先将DL-泛酸钙的主要中间体DL-泛酰内酯用拆分剂进行拆分，得L-泛酰内酯和D-泛酰内酯，利用L-泛酰内酯与β-丙氨酸的酰化反应手性转型得D-泛酸钙，D-泛酰内酯经加热消旋后再进行重新拆分，降低了D-泛酸钙的生产成本，现有的拆分剂主要为右旋氯雷素(一种合成副产物)和天然产物奎宁等有机碱，其缺点是拆分剂一般都会跟D-泛酰内酯和L-泛酰内酯同时反应，在拆分DL-泛酰内酯时的选择性低，从而使DL-泛酰内酯的总利用率低，所用的拆分剂在拆分DL-泛酰内酯时，拆分剂所需的用量较大且拆分剂一般较难回收利用，从而提高了拆分DL-泛酰内酯的生产成本。此外，用于提纯L-泛酰内酯大多采用氯仿萃取，收率只有12-14％，因而上述方法的拆分收率较低。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服上述现有技术的缺陷，提供一种DL-泛酰内酯的拆分方法，拆分收率高，拆分剂选择性高且能重复使用，提高DL-泛酰内酯的总利用率，降低拆分DL-泛酰内酯的生产成本。本专利技术所采用的技术方案是DL-泛酰内酯的拆分方法，所用的拆分剂为有机碱R-NH2，其中R为C15H15，拆分剂的化学名称为d-1-苯基地-对甲苯乙胺，结构式为 DL-泛酰内酯的拆分方法包括以下步骤 a)用纯化后的拆分剂与酸反应，生成物加水，加热至80-85℃溶解，在搅拌下滴加DL-泛酰内酯水解液，拆分剂∶DL-泛酰内酯的摩尔比＝0.5-0.7∶1，反应温度控制在45-55℃，滴加完毕后继续搅拌0.5-1.5小时，然后在室温下自然冷却至20-30℃；b)真空抽滤由a得到的反应液，滤饼进行消旋、回收拆分剂处理，滤液减压蒸馏去水，然后加入有机溶剂进行共沸脱水，残留水分脱去后，蒸去过量有机溶剂进行冷却结晶，过滤得L-泛酰内酯。在a步反应中，通过边搅拌边滴加，使DL-泛酰内酯的D，L体充分接触拆分剂有机碱R-NH2，通过调节R-NH2与DL-泛酰内酯的比例，使优先与R-NH2成盐反应的是D-泛酰内酯，而L-泛酰内酯因形成氢键而导致空间位阻大，不参加与R-NH2的成盐反应，留在滤液中，然后通过b步的过滤、减压蒸馏、共沸脱水等操作而得到L-泛酰内酯，L-泛酰内酯利用有机溶剂进行共沸脱水提纯，其总收率可达到30％以上，拆分收率高。本专利技术明显提高了拆分剂对D-泛酰内酯的选择性，使拆分剂几乎不与L-泛酰内酯反应，而与D-泛酰内酯反应，从而提高了DL-泛酰内酯的总利用率，拆分剂的用量少且容易重复回收利用，降低了拆分DL-泛酰内酯的生产成本。所述的DL-泛酰内酯的拆分方法，拆分剂在与酸反应前的纯化步骤如下①将拆分剂溶于有机溶剂中，缓慢滴加冰乙酸，滴加完毕后加热至80-85℃，反应0.5-1.5小时后，在室温下自然冷却到20-30℃，冷却至0-10℃，过滤；②滤饼加入有机溶剂，加热至回流，回流0.5-1.5小时，缓慢滴加冰乙酸，滴加完毕后加热至80-85℃，反应0.5-1.5小时后，冷却至0-10℃得结晶物，结晶物在80-85℃下烘干；③结晶物加入碱和有机溶剂，加热至40-50℃，搅拌0.5-1.5小时，控制pH＞11，接着将反应液静置分层，取有机层进行减压蒸馏，得纯化的拆分剂。经纯化后，拆分剂的拆分效率更高。所述的DL-泛酰内酯的拆分方法，b中所述的滤液在共沸脱水前还经过了以下步骤用碱调节滤液的pH为10-11，然后用有机溶剂萃取，静置分层，有机层进行拆分剂回收，水层用酸调节pH≥1并加热至60-65℃，接着用碱调节pH为5-6，减压蒸馏，蒸馏后的残留物用无水甲醇溶解，接着进行热过滤，滤饼弃去，滤液进行甲醇回收。这些步骤用于回收部分溶解在滤液中的拆分剂，使拆分剂的利用率更高。所述的DL-泛酰内酯的拆分方法，b中所述滤饼的处理方法为在滤饼中加入碱和有机溶剂，加热到40-50℃，搅拌至滤饼完全溶解，然后静置分层，有机层减压回收有机溶剂后得拆分剂，所得的水层在酸或碱的催化下加热消旋，得可重复利用的DL-泛酰内酯。所述的DL-泛酰内酯的拆分方法，有机溶剂为甲苯、乙苯、苯或二甲苯。所述的DL-泛酰内酯的拆分方法，a中所述的滴加速度为4-6滴/分，搅拌速度为400-500转/分。所述的DL-泛酰内酯的拆分方法，DL-泛酰内酯水解液的制备方法为DL-泛酰内酯加碱，搅拌，升温至75-80℃，水解时间为0.5-1.5小时，溶液的pH控制9-10，然后用酸调节pH在7.5-8。本专利技术明显提高了拆分剂对D-泛酰内酯的选择性，使拆分剂几乎不与L-泛酰内酯反应，而与D-泛酰内酯反应，从而提高了DL-泛酰内酯的总利用率；L-泛酰内酯利用有机溶剂进行共沸脱水提纯，脱水更加完全、彻底，其收率可达到42％以上，拆分收率高；减少拆分剂的用量且容易重复回收利用，降低拆分DL-泛酰内酯的生产成本。具体实施例方式下面结合实施例对本专利技术作进一步说明。实施例1(拆分剂R-NH2的纯化)准确称取285克R-NH2粗品(工业纯，为市售商品)加入到474毫升无水甲苯中，在250毫升恒压滴液漏斗中加入64.8克冰乙酸，慢慢加入到甲苯中，滴加完毕后用水浴加热到80-85℃，反应0.5小时，完毕后转移到200毫升大烧杯中，在室温中自然冷却，后改用冰水浴冷却到0～10℃进行结晶，结晶完毕，过滤，滤液用于下一批套用，固体直接用于进行下一步的重结晶。将上述固体投入到1000毫升三口瓶中，再加入423毫升甲苯，水浴升温，使其溶解，并保持回流0.5小时，完毕转移至1000毫升烧瓶中，重复上述结晶工艺，得结晶物，在烘箱中80-85℃干燥4小时。将上述的结晶物(R-NH3·AcO)加入500毫升三口烧瓶中，加入2摩尔/升氢氧化钠溶液及甲苯250毫升，加热40-50℃，搅拌30分钟，溶液pH值大于11，使之溶解，溶毕转移到1000毫升漏斗中，静置分层，分取甲苯层，水层弃去，甲苯层转移到500毫升减压蒸馏，减压回收尽，得纯化后的R-NH2256.6克。实施例2(DL-泛酰内酯水解液的制备)将70.5克DL-泛酰内酯加入1000毫升四口烧瓶中，量取2摩尔/升氢氧化钠210毫升，倒入烧瓶中，装温度计，回流冷凝器于四口烧瓶中，在搅拌下，升温到75-80℃，水解0.5小时。完毕，测pH值为9-10为宜。然后用2摩尔/升盐酸调节pH值为7.5-8。实施例3(DL-泛酰内酯的拆分)将61.5克R-NH2拆分剂加入浓盐酸0.25毫升，搅拌成盐，加入480毫升水，水浴加热到80-85℃，使之溶解，加入上述实施例2中的DL-泛酰内酯水解液，控制滴加时间不少于1小时，滴加速度为5毫升/分，搅拌450转/分，水浴温度70-75℃，滴毕，继续搅拌反应1小时，冷却至室温，真空抽滤，滤饼用于回收D-泛酰内酯及大部分的拆分剂，滤液减压回收水分，使之体积为原来的1/3，完毕后用2摩尔/升氢氧化钠调节10-11，用甲苯200毫升、250毫升萃取两次，萃取液甲苯用于回收溶解在本文档来自技高网...

【技术保护点】
ＤＬ－泛酰内酯的拆分方法，所用的拆分剂为有机碱Ｒ－ＮＨ↓［２］，其中Ｒ为Ｃ↓［１５］Ｈ↓［１５］，包括以下步骤：ａ）用纯化后的拆分剂与酸反应，生成物加水，加热至８０－８５℃溶解，在搅拌下滴加ＤＬ－泛酰内酯水解液，拆分剂：ＤＬ－泛酰内 酯的摩尔比＝０．５－０．７∶１，反应温度控制在４５－５５℃，滴加完毕后继续搅拌０．５－１．５小时，然后在室温下自然冷却至２０－３０℃；ｂ）真空抽滤由ａ得到的反应液，滤饼进行消旋、回收拆分剂处理，滤液减压蒸馏去水，然后加入有机溶剂进行 共沸脱水，残留水分脱去后，蒸去过量有机溶剂进行冷却结晶，过滤得Ｌ－泛酰内酯。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：吴再红，邱贵生，
申请(专利权)人：浙江新和成股份有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]