用于以低的日剂量施用的含富马酸二甲酯的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及含富马酸二甲酯(DMF)的药物组合物。更具体地，本发明专利技术涉及用于通过施用在410mg±5%或400mg±5%范围内的低的日剂量的富马酸二甲酯来治疗高增生性、炎性或自身免疫性疾病的口服使用的药物组合物，其中所述药物制剂呈溶蚀性骨架片剂的形式。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及含富马酸二甲酯(DMF)的药物组合物。更具体地，本专利技术涉及用于通过施用在410mg±5%或400mg±5%范围内的低的日剂量的富马酸二甲酯来治疗高增生性(hyperproliferative)、炎性或自身免疫性疾病的口服使用的药物组合物，其中所述药物制剂呈溶蚀性骨架片剂(erosionmatrixtablet)的形式。专利技术背景富马酸酯，即富马酸二甲酯与富马酸氢乙酯的盐的组合已持续多年被用在银屑病的治疗中。所述组合以商品名Fumaderm?进行销售。它呈用于口服使用的肠溶衣片剂的形式。可获得两种不同的剂量强度的Fumaderm?（Fumaderm?initial和Fumaderm?）：旨在基于单独(individually)剂量方案中施加所述两种强度，所述剂量方案以剂量逐步增加的Fumaderm?initial开始，和随后在例如3周的治疗之后，换成Fumaderm?。但是，频繁出现的副作用导致一些患者在治疗早期就停药(discontinuation)。预期胃肠副作用和潮红可至少部分由处方制剂的释放性质来解释，其导致肠粘膜上的高局部药物浓度和随后的高药物代谢物血浆浓度。为降低副作用，EP-A-1131065、EP-A-1059920和EP-A-1123092建议含有DMF和/或MMF的微片剂的制备。降低非期望的副作用的另一方法是如在WO2006/037342A2中所公开的控释制剂的制备。此外，在WO2010/079222A1中公开了特定的控释制剂。此类控释制剂包含在溶蚀性骨架片剂中的一种或更多种富马酸酯，所述溶蚀性骨架片剂具有比本领域中常见的肠溶衣更薄的肠溶衣。在WO2010/079222中公开的药物制剂显示极好的药物动力学参数。2008年，Kappos等人公开了关于口服富马酸酯制剂“BG00012”在患有复发-缓解型多发性硬化的患者中的效力和安全性的IIb期研究结果。研究结果显示关于主要终点(脑疾病活动，包括Gd＋损害和新的或新扩大的T2-高信号损害的平均总数)，与安慰剂相比，120mg/天的剂量和360mg/天的剂量都不表现统计上的显著差异。与安慰剂相比，发现仅720mg/天的剂量具有统计上的显著效果。在那之后，随后的III期临床研究(DEFINE和CONFIRM)显示，在多发性硬化的治疗中，480mg/天的DMF的剂量在几乎每个所测量的终点都具有与720mg/天的剂量相类似的效力。在临床试验中施用的DMF制剂和给药方案已与潮红和胃肠(GI)副作用相关联，所述胃肠副作用例如腹泻、胃疼、胃痛、腹痛、腹部绞痛(abdominalcramps)、恶心、气胀、里急后重、腹中积气、大便次数增多、饱胀感和/或上腹部绞痛。鉴于以上内容，通过本专利技术欲解决的目的是降低用于治疗高增生性、炎性或自身免疫性疾病的有效的口服制剂中的富马酸二甲酯的日剂量。专利技术公开已令人惊讶地发现解决以上目的的方案是使用剂量为每天410mg±5%或每天400mg±5%的作为溶蚀性骨架片剂中唯一活性成分的富马酸二甲酯。溶蚀性骨架制剂将使得活性成分DMF在肠内腔(entericlumen)内能够缓慢且受控的释放。缓慢的释放使得肠免疫系统甚至在吸收进入体循环之前和在吸收过程期间，能够持续延长的时间段暴露于有效成分(activeprinciple)。除了全身性药理作用之外，该局部暴露局部诱导免疫调节。除了可能的全身效应之外，这些局部调节的免疫细胞介导全身性药理作用。通过这种缓慢且受控的释放，改善了DMF对于局部免疫系统中的细胞的活性，使得每天410mg±5%或400mg±5%的意想不到的低剂量水平的药物的药理活性成为可能。更具体地，本专利技术涉及以下方面：根据第一个方面，本专利技术针对用于治疗高增生性、炎性或自身免疫性疾病的口服使用的药物组合物，其中所述组合物呈包含片芯和一种或更多种包衣的溶蚀性骨架片剂的形式，其中所述片芯包含i)10重量%至80重量%的作为活性物质的富马酸二甲酯，和ii)1重量%至50重量%的一种或更多种速率控制剂，其中所述一种或更多种包衣中的至少一种是以所述芯的1.5重量%至3.5重量%的水平施加的肠溶衣，并且其中待向需要治疗高增生性、炎性或自身免疫性疾病的对象施用的富马酸二甲酯的剂量为每天410mg±5%或400mg±5%。富马酸二甲酯是包含在所述药物制剂中的唯一活性成分。根据本专利技术另一优选的方面，根据上述方面的药物组合物的片芯包含i)30重量%至60重量%的富马酸二甲酯；和ii)3重量%至40重量%的一种或更多种速率控制剂。优选所述速率控制剂是水溶性聚合物。甚至更优选所述速率控制剂是纤维素聚合物或纤维素衍生物或它们的混合物。根据本专利技术另一优选的方面，所述速率控制剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、羧甲基纤维素和它们的混合物。最优选地，所述速率控制剂是羟丙基纤维素。根据本专利技术另一优选的方面，根据以上方面中的任一方面的药物组合物的片芯包含粘合剂。根据一个优选的实施方案，所述粘合剂是乳糖。根据本专利技术更具体的实施方案，根据以上方面中的任一方面的药物组合物的片芯包含：i)35重量%-60重量%的富马酸二甲酯；ii)3重量%-12重量%的羟丙基纤维素；和iii)30重量%-60重量%的乳糖。更优选地，所述片芯包含：i)35重量%-55重量%的富马酸二甲酯；ii)3重量%-12重量%的羟丙基纤维素；和iii)40重量%-60重量%的乳糖。更优选地，所述片芯包含：i)35重量%-50重量%的富马酸二甲酯；ii)3重量%-12重量%的羟丙基纤维素；和iii)45重量%-60重量%的乳糖。甚至更优选地，所述片芯包含：i)35重量%-50重量%的富马酸二甲酯；ii)3重量%-10重量%的羟丙基纤维素；和iii)45重量%-60重量%的乳糖。在本专利技术的另一方面，羟丙基纤维素在以上定义的片芯中的量为3重量%-6重量%。根据本专利技术的其它优选的实施方案，根据以上方面中的任一方面的所述药物组合物的所述片芯另外包含0.15重量%-0.7重量%的硬脂酸镁和，任选地，0.05重量%-0.25重量%的二氧化硅。在本专利技术的一个方面，所述药物组合物用于每日施用一次、两次或三次。优选每日施用一次或两次。根据以上方面中的任一方面的药物组合物用于治疗以下疾病：银屑病(包括中度至重度斑块型银屑病)、银屑病关节炎、神经性皮炎、炎性肠病，例如克罗恩病和溃疡性结肠炎、多关节炎、多发性硬化，包括复发-缓解型多发性硬化(MS，包括RR-MS和进展型MS)、幼年型糖尿病、桥本甲状腺炎、格雷夫斯病、SLE(系统性红斑狼疮)、皮肤红斑狼疮、舍格伦综合征、恶性贫血、慢性活动性(类狼疮性)肝炎、类风湿性关节炎(RA)、狼疮肾炎、重症肌无力、葡萄膜炎、难治本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，其在多发性硬化治疗中用于口服使用，其中所述组合物呈包含片芯和一种或更多种包衣的溶蚀性骨架片剂的形式，其中所述片芯包含i) 10重量%至80重量%的作为活性物质的富马酸二甲酯，和ii) 1重量%至50重量%的一种或更多种速率控制剂，其中所述一种或更多种包衣中的至少一种是以所述芯的1.5重量%至3.5重量%的水平施加的肠溶衣，并且其中待向需要治疗多发性硬化的对象口服施用的富马酸二甲酯的剂量是每天410mg±5%或每天400mg±5%。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.08.26 EP 13181735.5;2013.10.25 EP 13190304.9;1.药物组合物，其在多发性硬化治疗中用于口服使用，其中所述组合物呈包含片芯和一种或更多种包衣的溶蚀性骨架片剂的形式，其中所述片芯包含
i)10重量%至80重量%的作为活性物质的富马酸二甲酯，和
ii)1重量%至50重量%的一种或更多种速率控制剂，
其中所述一种或更多种包衣中的至少一种是以所述芯的1.5重量%至3.5重量%的水平施加的肠溶衣，并且
其中待向需要治疗多发性硬化的对象口服施用的富马酸二甲酯的剂量是每天410mg±5%或每天400mg±5%。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述待施用的剂量为每天410mg或400mg。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述片芯包含
i)30重量%至60重量%的富马酸二甲酯；和
ii)3重量%至40重量%的一种或更多种速率控制剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述速率控制剂是水溶性聚合物。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其中所述速率控制剂是纤维素聚合物或纤维素衍生物或它们的混合物。
6.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述速率控制剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、羧甲基纤维素和它们的混合物。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述速率控制剂是羟丙基纤维素。
8.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述片芯另外包含粘合剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述粘合剂是乳糖。
10.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述片芯包含：
i)35重量%-55重量%的富马酸二甲酯；
ii)3重量%-12重量%的羟丙基纤维素；和
iii)40重量%-60重量%的乳糖。
11.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述片芯包含：
i)35重量%-50重量%的富马酸二甲酯；
ii)3重量%-12重量%的羟丙基纤维素；和
iii)45重量%-60重量%的乳糖。
12.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述片芯包含：

【专利技术属性】
技术研发人员：C加莱茨卡，C伦德费尔特，R鲁普，PM安德森，
申请(专利权)人：前进制药公司，
类型：发明
国别省市：丹麦;DK