3-氨基烷基腈的拆分制造技术

本发明专利技术涉及光学活性的β－氨基烷基腈的手性Ｎ－乙酰基－α－氨基酸盐，还涉及一种通过使用手性Ｎ－乙酰基－α－氨基酸作为拆分剂来拆分外消旋的β－氨基烷基腈制备光学活性的β－氨基烷基腈的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
本专利技术涉及制备光学活性的β-氨基烷基腈的方法，其可用作合成光学活性β-氨基烷基腈和药学药物(pharmaceutical drug)的结构单元，该方法通过使用作为拆分剂的光学活性N-乙酰基-α-氨基酸拆分外消旋的β-氨基烷基腈。更具体地，本专利技术涉及光学活性的β-氨基烷基腈的手性N-乙酰基-α-氨基酸盐，还涉及通过使用手性N-乙酰基-α-氨基酸作为拆分剂来拆分外消旋的β-氨基烷基腈制备光学活性的β-氨基烷基腈的方法。
技术介绍
β-氨基酸已被以游离形式分离并表现出有益的药理学性质。例如，β-氨基酸可以环化成β-内酰胺，一类熟知的潜在的生物活性物质。这些类型的化合物还是用于制备复杂的天然产物的极好的结构单元，并且已经显示是合成具有增加的活性和体内稳定性的改良肽的有用工具。Steer等人，在“β-氨基酸在蛋白酶和肽酶抑制剂设计中的应用”中报道了近年出现了利用β-氨基酸的具有显著潜力的肽模拟方法(peptidomimetic approach)。据报道，β-氨基酸的一个重要特征是它们的生物学稳定性。据报道，所述的生物学稳定性归因于以下事实，即β-氨基酸和α-氨基酸具有相似性是因为它们包含氨基末端和羧基末端，而β-氨基酸还具有分开这些官能末端的两个碳原子。正因为如此，具有特定侧链的β-氨基酸可以在α(C2)碳或β(C3)碳存在有R或S构型的异构体，对于任何给定的侧链可以产生总计四种可能的异构体。这证明与其相应的α-氨基酸的可能性相比，在β-氨基酸中可得到更多的异构体。Steer，David L.；Lew，Rebecca A.；Perlmutter，Patrick；Smith，A.Lan；Aguilar，Marie-Isabel；Letters inPeptide Science(2002)，Volume Date 2001，8(3-5)，241-246.在“β-氨基酸多用的肽模拟”中，Steer等人综述了β-氨基酸在设计和合成生物学活性肽类似物上的用途。他们公开了β-氨基酸在生物活性肽类似物的设计中是快速扩张的。注意到引入β-氨基酸在构建不仅具有有效的生物学活性而且抗蛋白水解的模拟肽方面是成功的。Steer，David L.；Lew，Rebecca A.；Perlmutter，Patrick；Smith，A.Lan；Aguilar，Marie-Isabel.Current Medicinal Chemistry(2002)，9(8)，811-822.已存在数种方法用以制备对映体纯的β-氨基酸及其衍生物。在这些方法中，由于原料的可得性，胺与不饱和腈或酯的共轭加成及其后的水解是有用的。虽然这种加成反应导致形成外消旋β-氨基酸的高收率方法，但是大多数控制手性中心立体化学的尝试导致了低收率和差的对映体过量。鉴于制备β-氨基烷基腈的外消旋混合物的低成本，这些外消旋底物的拆分为开发低成本的作为结构单元用于制备有用药物化合物的光学活性β-氨基烷基腈及其相应β-氨基酸的合成方法带来了极好的机会。然而，如果在这个领域有任何努力的话，也只有很少一点存在于科学文献中。因此，本领域存在对有效和低成本的拆分外消旋的β-氨基烷基腈方法的需求。专利技术概述根据一个方面，本专利技术提供了式IIa或IIb的化合物 其中R是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基，Q是N-乙酰基-L-丙氨酸、N-乙酰基-L-精氨酸、N-乙酰基-L-天冬酰胺、N-乙酰基-L-天冬氨酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸、N-乙酰基-L-谷氨酰胺、N-乙酰基-L-谷氨酸、N-乙酰基-L-组氨酸、N-乙酰基-L-异亮氨酸、N-乙酰基-L-亮氨酸、N-乙酰基-L-赖氨酸、N-乙酰基-L-甲硫氨酸、N-乙酰基-L-苯丙氨酸、N-乙酰基-L-脯氨酸、N-乙酰基-L-丝氨酸、N-乙酰基-L-苏氨酸、N-乙酰基-L-色氨酸、N-乙酰基-L-酪氨酸、N-乙酰基-L-缬氨酸、N-乙酰基-D-丙氨酸、N-乙酰基-D-精氨酸、N-乙酰基-D-天冬酰胺、N-乙酰基-D-天冬氨酸、N-乙酰基-D-半胱氨酸、N-乙酰基-D-谷氨酰胺、N-乙酰基-D-谷氨酸、N-乙酰基-D-组氨酸、N-乙酰基-D-异亮氨酸、N-乙酰基-D-亮氨酸、N-乙酰基-D-赖氨酸、N-乙酰基-D-甲硫氨酸、N-乙酰基-D-苯丙氨酸、N-乙酰基-D-脯氨酸、N-乙酰基-D-丝氨酸、N-乙酰基-D-苏氨酸、N-乙酰基-D-色氨酸、N-乙酰基-D-酪氨酸或N-乙酰基-D-缬氨酸。在优选的实施方式中，Q选自N-乙酰基-L-丙氨酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸、N-乙酰基-L-异亮氨酸、N-乙酰基-L-亮氨酸、N-乙酰基-L-赖氨酸和N-乙酰基-L-缬氨酸。在另一个优选实施方式中，Q是N-乙酰基-L-异亮氨酸。在另一个优选的实施方式中，Q是N-乙酰基-L-缬氨酸。根据另一个优选的实施方式，R是乙基。根据本专利技术的另一方面，本专利技术提供一种方法，所述方法将外消旋的式I的3-氨基-(C3-C7)烷基腈 式I其中R是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基，转变成式IIa或式IIb的相应的(R)或(S)异构体， 该方法包括在溶剂中，使外消旋的式I的3-氨基(C3-C7)烷基腈和式Q的N-乙酰基-L-氨基酸化合，在溶剂中Q是N-乙酰基-L-丙氨酸、N-乙酰基-L-精氨酸、N-乙酰基-L-天冬酰胺、N-乙酰基-L-天冬氨酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸、N-乙酰基-L-谷氨酰胺、N-乙酰基-L-谷氨酸、N-乙酰基-L-组氨酸、N-乙酰基-L-异亮氨酸、N-乙酰基-L-亮氨酸、N-乙酰基-L-赖氨酸、N-乙酰基-L-甲硫氨酸、N-乙酰基-L-苯丙氨酸、N-乙酰基-L-脯氨酸、N-乙酰基-L-丝氨酸、N-乙酰基-L-苏氨酸、N-乙酰基-L-色氨酸、N-乙酰基-L-酪氨酸、N-乙酰基-L-缬氨酸、N-乙酰基-D-丙氨酸、N-乙酰基-D-精氨酸、N-乙酰基-D-天冬酰胺、N-乙酰基-D-天冬氨酸、N-乙酰基-D-半胱氨酸、N-乙酰基-D-谷氨酰胺、N-乙酰基-D-谷氨酸、N-乙酰基-D-组氨酸、N-乙酰基-D-异亮氨酸、N-乙酰基-D-亮氨酸、N-乙酰基-D-赖氨酸、N-乙酰基-D-甲硫氨酸、N-乙酰基-D-苯丙氨酸、N-乙酰基-D-脯氨酸、N-乙酰基-D-丝氨酸、N-乙酰基-D-苏氨酸、N-乙酰基-D-色氨酸、N-乙酰基-D-酪氨酸或N-乙酰基-D-缬氨酸，其中的溶剂选自乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、甲醇和水，或其混合物。在本方法的一个优选实施方式中，Q选自N-乙酰基-L-丙氨酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸、N-乙酰基-L-异亮氨酸、N-乙酰基-L-亮氨酸、N-乙酰基-L-赖氨酸和N-乙酰基-L-缬氨酸。在本方法的另一个优选的实施方式中，Q是N-乙酰基-L-异亮氨酸。在本方法的另一个优选的实施方式中，Q是N-乙酰基-L-缬氨酸。在本方法的另一个优选的实施方式中，R是乙基。根据本专利技术的另一方面，提供了将R或S构型的3-氨基-(C3-C7)烷基腈转变成外消旋的3-氨基-(C3-C7)烷基腈的方法，包含使R或S构型的3-氨基戊烷腈与氨水在约30℃至约200℃的温度下化合。根据本专利技术的另一方面，外消旋的氨基(C3-C7)烷基腈是R-3-氨基戊烷腈。根本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅱａ或Ⅱｂ的化合物＊＊＊其中Ｒ是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或异丁基，Ｑ是Ｎ－乙酰基－Ｌ－丙氨酸、Ｎ－乙酰基－Ｌ－精氨酸、Ｎ－乙酰基－Ｌ－天冬酰胺、Ｎ－乙酰基－Ｌ－天冬氨酸、Ｎ－乙酰基－Ｌ－半胱氨酸、Ｎ－乙酰基－Ｌ－ 谷氨酰胺、Ｎ－乙酰基－Ｌ－谷氨酸、Ｎ－乙酰基－Ｌ－组氨酸、Ｎ－乙酰基－Ｌ－异亮氨酸、Ｎ－乙酰基－Ｌ－亮氨酸、Ｎ－乙酰基－Ｌ－赖氨酸、Ｎ－乙酰基－Ｌ－甲硫氨酸、Ｎ－乙酰基－Ｌ－苯丙氨酸、Ｎ－乙酰基－Ｌ－脯氨酸、Ｎ－乙酰基－Ｌ－丝氨酸、Ｎ－乙酰基－Ｌ－苏氨酸、Ｎ－乙酰基－Ｌ－色氨酸、Ｎ－乙酰基－Ｌ－酪氨酸、Ｎ－乙酰基－Ｌ－缬氨酸、Ｎ－乙酰基－Ｄ－丙氨酸、Ｎ－乙酰基－Ｄ－精氨酸、Ｎ－乙酰基－Ｄ－天冬酰胺、Ｎ－乙酰基－Ｄ－天冬氨酸、Ｎ－乙酰基－Ｄ－半胱氨酸、Ｎ－乙酰基－Ｄ－谷氨酰胺、Ｎ－乙酰基－Ｄ－谷氨酸、Ｎ－乙酰基－Ｄ－组氨酸、Ｎ－乙酰基－Ｄ－异亮氨酸、Ｎ－乙酰基－Ｄ－亮氨酸、Ｎ－乙酰基－Ｄ－赖氨酸、Ｎ－乙酰基－Ｄ－甲硫氨酸、Ｎ－乙酰基－Ｄ－苯丙氨酸、Ｎ－乙酰基－Ｄ－脯氨酸、Ｎ－乙酰基－Ｄ－丝氨酸、Ｎ－乙酰基－Ｄ－苏氨酸、Ｎ－乙酰基－Ｄ－色氨酸、Ｎ－乙酰基－Ｄ－酪氨酸或Ｎ－乙酰基－Ｄ－缬氨酸。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JC科尔贝格，S赞贝利弗朗茨，R莫泰莱，M斯蒂瓦内格，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]