１，２－顺式－２－氟环丙烷－１－甲酸酯类的制造方法技术

提供在工业上可适用的１，２－顺式－２－氟环丙烷－１－甲酸酯的制造方法。以通式（３）表示的化合物的制造方法，其特征在于，使式（２）所表示的还原剂与以通式（１）表示的化合物，在非质子性极性溶剂及选自硼、镁、铝等的原子的卤化物等路易斯酸的存在下进行反应；式中，Ｍ↑［１］表示碱金属原子，Ｍ↑［２］表示碱土金属原子或锌原子，Ｒ↑［１］表示碳原子数１～８的烷基等，Ｒ↑［２］表示氢原子等，ｍ表示１～４的整数，ｎ表示０～３的整数，而且ｍ和ｎ的和为４，Ｘ↑［１］表示氢原子、氯原子、溴原子或碘原子，Ｘ↑［２］表示氢原子、氯原子、溴原子或碘原子，Ｘ↑［１］和Ｘ↑［２］不同时为氢原子。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,2－顺式－2－氟环丙烷－－甲酸酯类的制造方法
本专利技术涉及可用作适合作为医药和农药的喹诺酮的制造中间体的氟代环丙烷类的制造方法。
技术介绍
新喹诺酮类的合成抗菌药中，具有，2-顺式-2-氟环丙基作为位的取代基的喹诺酮衍生物兼具强抗菌活性和高安全性，被期待为优良的合成抗菌剂。为了获得用于，2-顺式-2-氟环丙基的构建的原料化合物，使用，2-顺式-2-氟环丙烷--甲酸。该化合物通过将-氯-2-氟环丙烷--甲酸酯在二甲亚砜中、于硼氢化钠的存在下进行脱氯化来合成(参考专利文献)。然而，已知该脱氯化反应如果假设为工业制造，搅拌使用搅拌叶片来进行反应，则随着反应的进行，反应液的粘度上升，因此引起搅拌效率降低，存在反应速度下降而到反应终止需要数天的较长时间的问题。此外，该反应中，将二甲亚砜用作溶剂的情况下，作为副产物生成具有恶臭的二甲硫，存在引起操作环境恶化的问题。专利文献日本专利特开平6-5748号公报专利技术的揭示专利技术要解决的课题因此，本专利技术在于提供在工业上也可适用的，2-顺式-2-氟环丙烷--甲酸酯的制造方法。解决课题的方法本专利技术人鉴于所述实际情况进行认真研究后发现，通过使在位或2位具有除氟原子以外的卤素原子的2-氟环丙烷--甲酸酯在非质子性极性溶剂和催化量的特定路易斯酸的存在下与还原剂反应，可以在短时间内，高收率且高选择性地，并且在更低的温度下获得，2-顺式-2-氟环丙烷--甲酸酯，从而完成了本专利技术。即，本专利技术提供以下述通式(3) 表示的化合物的制造方法，其特征在于，使式(2)MBHmR2n(2-)或M2(BHmR2n)2(2-2)所表示的还原剂与以下述通式() 表示的化合物，在非质子性极性溶剂及路易斯酸的存在下进行反应，所述路易斯酸为选自硼、镁、铝、硅、钪、钛、铬、锰、铁、钴、镍、铜、锌、镓、锗、钇、锆、银、镉、铟、锡、锑、铪、铅、铋、镧、铈和镱的原子的卤化物及这些原子的三氟甲磺酸盐的种或2种以上的路易斯酸。专利技术的效果采用本专利技术的制造方法，可以将在位或2位具有除氟原子以外的卤素原子的2-氟环丙烷--甲酸酯的脱卤化反应的反应时间大幅缩短，高收率且高选择性地获得，2-顺式-2-氟环丙烷--甲酸酯。本专利技术的制造方法可以在工业上用作作为新喹诺酮类抗菌剂的合成原料的，2-顺式-2-氟环丙烷--甲酸的制造方法。实施专利技术的最佳方式作为原料的前述通式()的化合物有2种，一种是要消去的卤素原子(氯原子、溴原子或碘原子)X在羧酸酯结合的碳原子(位)上的化合物，另一种是要消去的卤素原子X2在氟原子结合的碳原子(2位)上的化合物。X和X2中，一方为要消去的卤素原子时，另一方为氢原子。另外，两者不同为氢原子，也不同为要消去的卤素原子。X和X2表示氯原子、溴原子或碘原子，较好是氯原子。2种通式()的化合物具体为以下的2种。 作为R表示的碳原子数～8的烷基，可以是直链、支链或环状链的烷基，可以例举例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。作为碳原子数2～8的链烯基，可以例举例如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、2-丁烯基、2-甲代烯丙基、，-二甲基烯丙基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、4-戊烯基、己烯基、辛烯基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等。作为碳原子数6～2的芳基，可以例举例如苯基、萘基等。该芳基可以被取代，所述取代基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等碳原子数～6的烷基，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等碳原子数～6的烷氧基，氰基，硝基，前述的卤素原子，氨基，羟基，羧基等。取代基的位置和数量没有特别限定，取代基的数量较好为～3个。碳原子数7～26的芳烷基是指由上述的碳原子数6～2的芳基和上述的碳原子数～6的烷基构成的芳烷基。作为这样的芳烷基，可以例举例如苄基、苯乙基等，较好是苄基。构成芳烷基的芳基可以被前述的取代基取代。上述R中，较好是碳原子数～8的烷基，更好是甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，特别好是叔丁基。式()的化合物可以通过任何公知的方法制造。例如，按照日本专利特开平5-30827号公报所记载的方法，可以由-氯-环丙烷-，2-二甲酸--叔丁酯简便地合成。化合物()的2位的氟原子和位的羧酸部分的配置有存在于环丙烷的平面的同侧(本说明书中，以下称为“顺式体”)和存在于异侧(以下称为“反式体”)这2种。本专利技术中，重要的是组合式(2)的还原剂、路易斯酸和非质子性极性溶剂这三者使用，缺少其中一种都无法在短时间内高收率且高选择性地获得式(3)的化合物。例如，不使用路易斯酸的情况下，如后述的比较例和2所示，收率低。此外，使用除非质子性极性溶剂之外的溶剂的情况下，如比较例3～所示，反应几乎不进行，或者收率和选择性低。使用非质子性极性溶剂的情况下，本反应在短时间内高收率地进行，所以认为非质子性极性溶剂不仅起到反应溶剂的作用，而且直接作用于还原性脱卤化反应。作为本专利技术中使用的路易斯酸，可以例举选自硼、镁、铝、硅、钪、钛(IV)、铬(II、III或IV)、锰、铁(II或III)、钴、镍、铜(I或II)、锌、镓、锗、钇、锆、银、镉、铟、锡(II或IV)、锑(III或IV)、铪、铅、铋、镧、铈和镱的原子的卤化物及这些原子的三氟甲磺酸盐。所述卤化物中，较好是氯化物，更好是氯化铝、氯硅烷、氯化钪、氯化铬、氯化锰、氯化铁(II或III)、氯化钴、氯化镍、氯化铜(I或II)、氯化锗、氯化锆、氯化银、氯化铟、氯化锡(II)、氯化锑(III)、氯化铅、氯化铋或三氟化硼的醚配位化合物，特别好是氯化铝、氯化铁(II)、氯化钴、氯化铅、氯化银、氯化铟。所述三氟甲磺酸盐中，较好是三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸银、三氟甲磺酸锡或三氟甲磺酸铪，特别好是三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸银或三氟甲磺酸铪。这些路易斯酸可以是水合物。此外，这些路易斯酸可以与溶剂形成配位化合物。另外，这些路易斯酸可以单独使用所选的化合物，也可以选择2种以上组合使用。路易斯酸的使用量没有特别限定，相对于式()的化合物，较好是0.0～00摩尔％，特别好是0.～0摩尔％。本专利技术中使用的还原剂为以前述式(2-)或(2-2)表示的金属硼氢化合物。作为式(2-)中的碱金属原子，可以例举锂、钠、钾等，作为式(2-2)中的碱土金属原子，可以例举镁、钙、锶等。此外，也可以优选地使用锌。这些金属原子中，较好是锂、钠、钙或锌，更好是锂、钠或锌，特别好是钠。另外，前述式(2-)或(2-2)中，n表示以上的整数时，该金属硼氢化合物具有选自氰基、碳原子数～8的酰氧基和碳原子数～6的烷氧基的取代基R2。作为取代基R2，较好是氰基或碳原子数～8的酰氧基。作为碳原子数～8的酰氧基，可以例举甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、特戊酰氧基、苯甲酰氧基、苄基碳酰氧基、三氟乙酰氧基等。作为碳原子数～6的烷氧基，可以例举前述的基团。作为这样的金属硼氢化合物，具体可以例举硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化锌、氰基硼氢化钠或烷氧基硼氢化钠，特别好是硼氢化钠。作为烷氧基硼氢化钠的烷氧基，较好是甲氧基、乙氧基、正丁氧基等碳原子数～6的烷氧基。作为这样的金属硼氢化合物，可以使用市售的化合物。此外，这些本文档来自技高网...

【技术保护点】
以下述通式（３）：＊＊＊（３）表示的化合物的制造方法，其特征在于，使式（２）：Ｍ↑［１］ＢＨ↓［ｍ］Ｒ↑［２］↓［ｎ］（２－１）或Ｍ↑［２］（ＢＨ↓［ｍ］Ｒ↑［２］↓［ｎ］）↓［２］（２－２）所表示的还原剂与以下述通式（１）：＊＊＊（１）表示的化合物，在非质子性极性溶剂及路易斯酸的存在下进行反应，所述路易斯酸为选自硼、镁、铝、硅、钪、钛、铬、锰、铁、钴、镍、铜、锌、镓、锗、钇、锆、银、镉、铟、锡、锑、铪、铅、铋、镧、铈和镱的原子的卤化物及这些原子的三氟甲磺酸盐的１种或２种以上的路易斯酸；式中，Ｍ↑［１］表示碱金属原子，Ｍ↑［２］表示碱土金属原子或锌原子，Ｒ↑［１］表示碳原子数１～８的烷基、碳原子数６～１２的芳基、碳原子数２～８的链烯基或碳原子数７～２６的芳烷基，Ｒ↑［２］表示氢原子、氰基、碳原子数１～８的酰氧基或碳原子数１～６的烷氧基，ｍ为１～４的整数，ｎ为０～３的整数，而且ｍ和ｎ的和为４，Ｘ↑［１］表示氢原子、氯原子、溴原子或碘原子，Ｘ↑［２］表示氢原子、氯原子、溴原子或碘原子，但Ｘ↑［１］和Ｘ↑［２］中的一个为选自氯原子、溴原子和碘原子的原子时，另一个为氢原子，而且Ｘ↑［１］和Ｘ↑［２］不同时为氢原子。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：佐藤耕司，今井誠，
申请(专利权)人：第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]