一种环丙烷甲酰胺衍生物的A晶型、B晶型、D晶型、G晶型和M晶型及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐的A晶型、B晶型、D晶型、G晶型和M晶型，其中A晶型的XRPD图谱在2θ＝7.32，8.00，9.50，10.44，11.22，14.70，15.60，16.08，18.12，18.94，20.44，21.08，22.06，22.60，23.10，26.44，27.42，27.98，28.48，28.92，30.08，45.22，47.10，48.76处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。本发明专利技术提供的式(I)的环丙烷甲酰胺盐酸盐的A晶型、B晶型、D晶型、G晶型和M晶型具有高于式(I)的环丙烷甲酰胺盐酸盐三水合物的溶解度，可提升其生物利用度，有利于其药物加工和在药物组合物中的使用，同时提供的定性定量信息，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种作为JAK抑制剂的环丙烷甲酰胺衍生物的多晶型，具体地，涉及一种环丙烷甲酰胺衍生物的A晶型、B晶型、D晶型、G晶型和M晶型及其制备方法。
技术介绍
JAK即两面神激酶(JanusKinase)，是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，也是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。这是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及TYK2，它们在结构上有7个JAK同源结构域(JAKhomologydomain,JH)，其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。TYK2是免疫炎性疾病的潜在靶点，已经通过人遗传学和小鼠剔除研究确证(LevyD.和LoomisC.，NewEnglandJournalofMedicine357(2007年)1655-1658页)。JAK1是免疫炎性疾病领域的新靶点。将JAK1与其它JAK杂二聚化，能转导细胞因子驱动的促炎信号传导。因此，预期抑制JAK1和或其它JAK对于一系列炎性病症和其它由JAK介导的信号转导驱动的疾病是有治疗益处的。本专利技术中的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐是化学名为N-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺盐酸盐，如式(I)所示的化合物，其是一种JAK类抑制剂化合物，可用于治疗或预防JAK参与的炎症、自身免疫性疾病、增生性疾病、移植排斥反应以及先天性软骨畸形、或与IL6分泌过多引起的疾病。在中国专利技术专利CN102105471(WO2010/010190)和CN102482273(WO2010/149769)中，公开了该化合物自由碱的合成方法；在美国专利申请US20150225398A1中，公开了式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐的三种晶型，分别为盐酸盐无水物、盐酸盐三水合物、盐酸盐甲醇溶剂化物(在本文中，式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐三水合物有时也简称为“三水合物”)。众所周知，同一种药物，晶型不同，其生物利用度也可能会存在差别，另外其稳定性、流动性、可压缩性也可能会不同，这些理化性质对药物的应用产生一定的影响，从而影响药物的疗效。因此，需要具有优越的生理化学特性的环丙烷甲酰胺衍生物的晶型，其可有利地在药物加工和药物组合物中使用。本专利技术研制的式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐的新晶型未见报道。
技术实现思路
本专利技术所要解决的问题是现有的式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐溶解度有待提高而影响生物利用度的问题，同时希望能够寻求式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐的新晶型，为固体药物的疗效研究提供更多的定性定量信息。为了解决上述技术问题，本专利技术的第一个方面提供了一种式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐的新的晶型，更具体地，为式(I)所示的N-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺盐酸盐的新的晶型(本文中称为“式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐A晶型”，有时也简称为“A晶型”)，其XRPD图谱在2θ＝7.32，8.00，9.50，10.44，11.22，14.70，15.60，16.08，18.12，18.94，20.44，21.08，22.06，22.60，23.10，26.44，27.42，27.98，28.48，28.92，30.08，45.22，47.10，48.76处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。本专利技术所述的式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐A晶型，具有与说明书附图图1基本上相同的XRPD图谱。本专利技术还提供了制备式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐A晶型的方法，包括以下步骤：(1)向N-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺中加入水；(2)向其中加入盐酸水溶液进行反应；(3)回流反应一段时间后，将反应物冷却、过滤、真空干燥从而得到所述式(I)的环丙烷甲酰胺盐酸盐A晶型。在一些实施例中，所述回流反应的温度为70至100℃。在一些优选的实施例中，所述回流反应的温度为80至90℃。在一些实施例中，所述回流反应的时间为8至48小时。在一些优选的实施例中，所述回流反应的时间为10至24小时。在一些实施例中，所述N-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺与水的比例为1:80至1:120g/mL。在一些优选的实施例中，所述N-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺与水的比例为1:90至1:100g/mL。在一些实施例中，在所述步骤(3)中将反应物冷却至室温，并且在室温下进行所述真空干燥。此外，本专利技术的第二个方面提供了一种式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐的新的晶型，更具体地，为式(I)所示的N-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺盐酸盐的新的晶型(本文中称为“式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐B晶型”，有时也简称为“B晶型”)，其XRPD图谱在2θ＝8.50，12.18，13.44，13.84，16.04，17.46，18.68，20.20，20.60，21.42，21.94，22.56，22.90，24.32，25.16，25.92，26.84，28.16，32.18，33.82处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。本专利技术所述的式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐B晶型，具有与说明书附图图3基本上相同的XRPD图谱。本专利技术还提供了制备式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐B晶型的方法，包括以下步骤：(1)在式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐中加入有机溶剂与水的混合溶剂；(2)在高于室温的温度下，将所述式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐在所述混合溶剂中悬浮，得到式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐的悬浮物；(3)将所述式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐的悬浮物过滤、真空干燥从而得到所述式(I)的环丙烷甲酰胺盐酸盐B晶型。在本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐A晶型，其特征在于，其XRPD图谱在2θ＝7.32，8.00，9.50，10.44，11.22，14.70，15.60，16.08，18.12，18.94，20.44，21.08，22.06，22.60，23.10，26.44，27.42，27.98，28.48，28.92，30.08，45.22，47.10，48.76处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。

【技术特征摘要】
1.一种式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐A晶型，其特征在
于，
其XRPD图谱在2θ＝7.32，8.00，9.50，10.44，11.22，14.70，15.60，
16.08，18.12，18.94，20.44，21.08，22.06，22.60，23.10，26.44，27.42，
27.98，28.48，28.92，30.08，45.22，47.10，48.76处有衍射峰，其中
2θ值误差范围为±0.2。
2.如权利要求1所述的式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐A
晶型，其特征在于，其具有与说明书附图图1基本上相同的XRPD图
谱。
3.制备如权利要求1或2所述的式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐
酸盐A晶型的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)向N-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑
并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺中加入水；
(2)向其中加入盐酸水溶液进行反应；
(3)回流反应一段时间后，将反应物冷却、过滤、真空干燥从而
得到所述式(I)的环丙烷甲酰胺盐酸盐A晶型。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述回流反应的温度
为70至100℃。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述回流反应的温度
为80至90℃。
6.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述回流反应的时间
为8至48小时。
7.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述回流反应的时间
为10至24小时。
8.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述N-[5-[4-[(1,1-二
氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲
酰胺与水的比例为1:80至1:120g/mL。
9.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述N-[5-[4-[(1,1-二
氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲
酰胺与水的比例为1:90至1:100g/mL。
10.如权利要求3所述的方法，其特征在于，在所述步骤(3)中
将反应物冷却至室温，并且在室温下进行所述真空干燥。
11.一种式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐B晶型，其特征在
于，
其XRPD图谱在2θ＝8.50，12.18，13.44，13.84，16.04，17.46，
18.68，20.20，20.60，21.42，21.94，22.56，22.90，24.32，25.16，25.92，
26.84，28.16，32.18，33.82处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
12.如权利要求11所述的式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐B
晶型，其特征在于，其具有与说明书附图图3基本上相同的XRPD图
谱。
13.制备如权利要求11或12所述的式(I)的环丙烷甲酰胺盐酸
盐B晶型的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐中加入有机溶剂与
水的混合溶剂；
(2)在高于室温的温度下，将所述式(I)的环丙烷甲酰胺衍生
物盐酸盐在所述混合溶剂中悬浮，得到式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物
盐酸盐的悬浮物；
(3)将所述式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐的悬浮物过滤、
真空干燥从而得到所述式(I)的环丙烷甲酰胺盐酸盐B晶型。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述式(I)的环丙
烷甲酰胺衍生物盐酸盐为A晶型。
15.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为酮

\t类中的任意一种溶剂或者两种以上溶剂以任意比例的混合溶剂。
16.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为丁
酮。
17.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂与水
的体积比例为40:1至80:1。
18.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂与水
的体积比例为60:1。
19.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述高于室温的温
度为50至70℃。
20.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述高于室温的温
度为60℃。
21.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述式(I)的环丙
烷甲酰胺衍生物盐酸盐与所述有机溶剂的比例为1:40至1:80g/mL。
22.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述式(I)的环丙
烷甲酰胺衍生物盐酸盐与所述有机溶剂的比例为1:60g/mL。
23.一种式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐D晶型，其特征在
于，
其XRPD图谱在2θ＝7.44，10.24，10.66，11.86，14.20，15.64，
17.18，18.08，21.20，22.12，23.50，23.98，24.92，26.30，27.38，32.78，
34.28，38.74处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
24.如权利要求23所述的式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐D
晶型，其特征在于，其具有与说明书附图图5基本上相同的XRPD图
谱。
25.制备如权利要求23或24所述的式(I)的环丙烷甲酰胺衍生
物盐酸盐D晶型的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐中加入无水有机溶
剂；
(2)在高于室温的温度下，将所述式(I)的环丙烷甲酰胺衍生

【专利技术属性】
技术研发人员：任国宾，弋东旭，陈金姚，
申请(专利权)人：上海宣创生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31