本发明专利技术涉及注射用冷冻干燥法莫替丁组合物，其中包含法莫替丁、甘露醇和门冬氨酸，该组合物水分含量低于5％其用注射用水溶解成含法莫替丁1mg/ml浓度的溶液时该溶液的pH值在4.5～6.0范围内。该组合物制备步骤如下：称取处方量的法莫替丁、甘露醇、门冬氨酸，加入适量注射用水，搅拌使溶解；加入活性炭搅拌处理，过滤脱炭；补加注射用水至处方全量，搅拌均匀，测定/调节溶液pH值至pH4.5～6.0；药液除菌过滤，灌装于西林瓶中；冷冻干燥除去水分，压塞，即得。本发明专利技术注射用冷冻干燥法莫替丁组合物具有优异的药学性质。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，具体涉及一种治疗胃病的药物，特别是涉及一种具有优异性质的注射用法莫替丁冷冻干燥粉针剂药物组合物。本专利技术还涉及该注射用法莫替丁冷冻干燥粉针剂药物组合物的制备方法。该注射用法莫替丁冷冻干燥粉针剂药物组合物可用于用于胃及十二指肠溃疡、反流性食管炎、上消化道出血(消化性溃疡、急性应激性溃疡、出血性胃炎所致)、卓艾氏综合症等等疾病的治疗。本发明制备得到的注射用法莫替丁粉针剂具有优异的理化性质。
技术介绍
法莫替丁(Famotidine)，法莫替丁化学名称为：[1-氨基-3-[[[2-[(二氨基亚甲基)氨基]-4-噻唑基]甲基]硫基]亚丙基]硫酰胺，分子式：C8H15N7O2S3，分子量：337.45。消化性溃疡包括胃和十二指肠溃疡，是一种常见病，人群中的发病率平均为8～10％。对于消化性溃疡的治疗，不应过于强调消除胃酸和胃蛋白酶的攻击作用，而应着重于调整致溃疡因素和抗溃疡因素两者之间的平衡，重视粘膜的抵抗作用，但抑制胃酸分泌和中和胃酸仍然是治疗溃疡病的主要措施。法莫替丁是第三代具有特异性的H2受体拮抗药，适用于胃及十二指肠溃疡，反流性食管炎，上消化道出血(消化性溃疡、急性应激性溃疡、出血性胃炎所致)，卓艾氏综合症等，具有疗效确切，不良反应小，价格低廉，社会需求量较高等特点。法莫替丁是H2受体拮抗剂，是一种眯噻唑的衍生物，其化学结构不同于含咪唑环的西咪替丁和含呋喃环的雷尼替丁，其抑酸作用有剂量相关性.各种H2受体拮抗药抑酸作用强度不同，与西咪替丁比较，法莫替丁是其20～37倍。法莫替丁作为H2受体拮抗药，除用于治疗消化性溃疡外，还适用于预防和治疗非甾体类消炎药引起的溃疡，防止危重患者发生应激性溃疡及出血、治疗卓-艾氏综合症、胃食管反流病等与酸相关性的疾病。总的来说各药副反应发生率低，约5％或者更低，严重副反应少见，且停药后可逆转。共同作用机制是阻断组胺和壁细胞上的H2受体结合，从而抑制胃酸分泌。H2受体拮抗药具有相当强的抑制胃酸分泌作用，能抑制基础胃酸分泌及由食物、五肽胃泌素、组织胺、胰岛素、咖啡因刺激的胃酸分泌，但后者作用不完全，因此认为其治疗溃疡效应以前者的作用为重要。目前市场法莫替丁主要剂型有片剂、胶囊剂、注射剂等。法莫替丁稳定性差，临床使用时多采用冻干粉针的制剂形式。例如，最新版的2015版中国药典二部收载的法莫替丁及其制剂，其中在进行有关物质检查时，涉及到两种典型的杂质，即1-氨基氧化形式的杂质I，以及杂质I继续脱硫酰胺基团的杂质II，并且这些杂质通常是要特别监控的。三者化学结构式如下：法莫替丁杂质I[N'-[3-[[[2-(二氨基亚甲基)氨基]-4-噻唑基]甲基]硫基]丙酰基]硫酰胺；杂质II3-[[[2-[(二氨基亚甲基)氨基]-4-噻唑基]甲基]硫基]丙酰胺。现有技术在制备法莫替丁各种制剂例如粉针剂时，多使用到门冬氨酸作为药用辅料以改善药物的稳定性。例如，CN200910172752.5公开了一种法莫替丁注射液的制备方法，在1000ml的注射液中，含有20.0g的法莫替丁、3.5g的门冬氨酸、0.2g的依地酸二钠、0.5g的药用炭，余量为注射用水。例如，CN201310245628.3公开了法莫替丁一种法莫替丁注射液的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：步骤一，在浓配罐中加入配制量50％的注射用水，加入门冬氨酸、乙二胺四乙酸二钠，搅拌溶解；步骤二，在步骤一的上述溶液中加入法莫替丁，再加入注射用水，搅拌溶解；步骤三，加入注射用水至全量，搅拌十五分钟，使其均匀；步骤四，用苏州砂棒、0.45μm聚醚砜折叠式滤器回滤；步骤五，取样做可见异物检查，同时取样送检测中心测中间体含量和PH值，各项均合格后，将药液滤入贮液罐，通入氮气；步骤六，贮液罐中的药液经0.22μm聚醚砜折叠式滤器过滤，取样做可见异物检查合格后，输入座瓶供灌封；步骤七，通氮气灌封；步骤八，在温度为100℃、时间为30分钟的条件下进行灭菌。然而，在维持药剂优异性质例如其稳定性方面，现有技术仍然有提高的必要。因此，本领域技术人员仍然期待有具备优异药学性能的法莫替丁冷冻干燥粉针剂的制备方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种制备具备优异药学性能的法莫替丁冷冻干燥粉针剂的方法，并且期待这种粉针剂具有优异的药学性质例如具备优异的稳定性等。本专利技术人出人意料地发现，通过本专利技术方法制备得到的粉针剂能够实现至少一个方面的上述目的，而且所得冻干粉针具有优异的理化性质。本专利技术基于此发现而得以完成。为此，本专利技术第一方面提供了一种法莫替丁冷冻干燥粉针剂的组合物，其中包含法莫替丁、甘露醇和门冬氨酸。根据本专利技术第一方面任一实施方案的组合物，其中包含法莫替丁20重量份、甘露醇15～45重量份和门冬氨酸5～15重量份。根据本专利技术第一方面任一实施方案的组合物，其中包含法莫替丁20重量份、甘露醇20～40重量份和门冬氨酸6～12重量份。根据本专利技术第一方面任一实施方案的组合物，其中包含法莫替丁20重量份、甘露醇25～35重量份和门冬氨酸7～10重量份。根据本专利技术第一方面任一实施方案的组合物，其中包含法莫替丁20重量份、甘露醇30重量份和门冬氨酸8重量份。根据本专利技术第一方面任一实施方案的组合物，其由西林瓶密封包装。根据本专利技术第一方面任一实施方案的组合物，其中水分含量低于10％，优选低于8％，优选低于7％，更优选低于5％。根据本专利技术第一方面任一实施方案的组合物，其中还包括酸碱调节剂。在一个实施方案中，所述的酸碱调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合。在一个实施方案中，所述的酸碱调节剂是盐酸溶液或者氢氧化钠溶液，例如1M盐酸溶液或者1M氢氧化钠溶液。众所周知，经低温冷冻-真空干燥而获得的冷冻干燥粉针剂(通常简称为冻干粉针剂或冻干粉针)，其是首先将各物料用溶剂溶解(通常而言是用水溶解)，配制成一溶液，然后使该溶液进行低温冷冻，再进行抽真空、升华、干燥而获得的一种基本无水(通常而言水含量低于8％，特别是通常低于7％，特别是通常低于5％)的粉末状物或块状物。因此，该固体冻干物的酸碱度通常通过配制过程调节溶液的pH值来控制；或者可以通过处方调整以使获得的固体冻干物在规定的溶解/稀释程度下控制该溶解/稀释液的pH值来控制(此称为控制固体冻干物的酸碱度)；后一方式通常更为普遍使用，例如药典中所载的诸多冻干粉针剂均以此方式控制制品的酸碱度，而这种方式控制产品的酸碱度通常可以不具体规定酸碱调节剂的本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种法莫替丁冷冻干燥粉针剂的组合物，其中包含法莫替丁、甘露醇和门冬氨酸。
【技术特征摘要】
1.一种法莫替丁冷冻干燥粉针剂的组合物，其中包含法莫替丁、甘露醇和门冬氨酸。
2.根据权利要求1的组合物，其特征在于：
其中包含法莫替丁20重量份、甘露醇15～45重量份和门冬氨酸5～15重量份；
其中包含法莫替丁20重量份、甘露醇20～40重量份和门冬氨酸6～12重量份；
其中包含法莫替丁20重量份、甘露醇25～35重量份和门冬氨酸7～10重量份；和/或
其中包含法莫替丁20重量份、甘露醇30重量份和门冬氨酸8重量份。
3.根据权利要求1的组合物，其特征在于：
由西林瓶密封包装；
其中水分含量低于10％，优选低于8％，优选低于7％，更优选低于5％；
其中还包括酸碱调节剂；
所述的酸碱调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、
盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合；
所述的酸碱调节剂是盐酸溶液或者氢氧化钠溶液，例如1M盐酸溶液或者1M氢氧化钠溶液；和/或
其中所述任选的酸碱调节剂的量是，使所述冻干粉针剂用注射用水溶解成含法莫替丁1mg/ml浓度
的溶液时该溶液的pH值在4.5～6.0范围内的量，例如该溶液的pH值在5.0～5.5范围内的量。
4.根据权利要求1的组合物，其基本上是按包括如下的步骤制备的：
(a)称取处方量的法莫替丁、甘露醇、门冬氨酸，加入适量注射用水，搅拌使溶解；
(b)向上一步骤所得药液中加入活性炭，在0～5℃温度下搅拌5～15小时，接着在35～45℃温度下搅
拌0.5～1.5小时，过滤脱炭；
(c)补加注射用水至处方全量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时(或者
任选地)用酸碱调节剂调节至pH4.5～6.0，优选pH5.0～5.5；
(d)将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中；
(e)冷冻干燥除去水分，压塞，即得。
5.根据权利要求1的组合物，其特征在于：
步骤(a)中所述适量注射用水是处方全量的20～40％量(例如25～35％量)的注射用水；
步骤(b)中所述活性炭的添加量是在药液中活性炭浓度达到0.05～0.15％的量；
其中步骤(b)中在0～5℃温度下搅拌8～12小时；
步骤(b)中在35～45℃温度下搅拌1小时；和/或
步骤(b)中所述过滤脱炭的方式是：用孔径为1um的钛棒脱碳过滤后，再用0.45um的聚醚砜滤芯将
药液粗滤。
6.根据权利要求1的组合物，其特征在于：
步骤(c)中所述补加注射用水至处方全量是指补加注射用水直至活性成分浓度为15～25mg/ml(例如
20mg...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵东明，方专，陈娟，张莲莲，吴国庆，伍隆霞，
申请(专利权)人：成都天台山制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51
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