一种合成4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯硼酸的方法技术

本发明专利技术公开了一种合成4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯硼酸的方法。从间氟苯甲醚出发，与碘反应发生碘化，接着与异丙基硼酸进行催化偶联，最后在大位阻碱条件下选择性去质子/硼化，水解后得到产物。该方法路线设计合理，操作简便，选择性高，适合工业化放大。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种合成4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯硼酸的方法，属于药物中间体合成领域。
技术介绍
动脉硬化是导致很多疾病和死亡的主要原因，以发达国家最为严重。增加高密度脂蛋白可以有效减少突发性脑血管疾病，目前最有效的药物之一是安塞曲匹(Anacetrapib),作为胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂应用于临床。作为安塞曲匹的重要结构单元，4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯硼酸的合成主要有三种：方法一、从2,4-二氟溴苯出发，与甲醇钾发生SNAr反应选择性地生成2-甲氧基-4-氟溴苯(第一步)，随后与乙酰基发生付克反应生成2-氟-4-甲氧基-5-溴苯乙酮(第二步)，接着再与甲基格氏试剂反应(第三步)，然后在四甲基二硅烷醚和三氟乙酸条件下脱水还原得到2-甲氧基-4-氟-5-异丙基溴苯(第四步)，接着再与丁基锂发生溴锂交换后或与金属镁形成格氏试剂后，再与硼酸酯反应后得到产物(第五步)；参考:J.Org.Chem.,2011,76,1436;WO2007/5572A1;WO2012/85133A1。方法二、从方法一中第三步产物采用硫酸脱水成烯烃后，与丁基锂低温溴锂交换/硼酸三异丙基反应(第四步)，接着再与催化氢化还原后得到产品(第五步)；参考:WO2013/91696A1。方法三、从间氟苯甲醚出发，与乙酸酐发生付克反应(第一步)，随后与甲基格氏试剂亲核加成(第二步)，酸性条件下脱水催化氢化(第三步)，NBS溴代(第四步)，然后格氏或锂试剂/硼化后成硼酸(第五步)；参考:TetrahedronLett.2002,43,6331;WO2013/91696A1。上述方法存在合成路线长，个别试剂市场无大量供应商，或者反应选择性差等缺陷，不利于该产品的规模化生产。
技术实现思路
为了克服上述缺陷，本专利技术公开了一种合成4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯硼酸的方法。从间氟苯甲醚出发，与碘反应发生碘化，接着与异丙基硼酸进行催化偶联，最后在TEMPLi或TEMPMgCl条件下选择性去质子/硼化，水解后得到产物。一种合成4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯硼酸的方法，其特征在于包括以下步骤：第一步：加入间氟苯甲醚、双氧水和乙醇搅拌均匀后，分批加入碘，滴加完毕，反应液溶清，继续保温反应1-5小时，直到检测反应完全，加入饱和NaHSO3淬灭反应，乙酸乙酯分层，有机层饱和氯化钠洗，蒸馏至干得到2-氟-4-甲氧基碘苯；第二步：将2-氟-4-甲氧基碘苯、异丙基硼酸、碱水溶液和DME加入反应瓶后，氮气鼓入页面下除氧，最后加入催化剂，升温至80oC至100oC反应，反应结束后，分层，水层再次采用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和氯化钠洗，蒸干溶剂后，加入甲苯再蒸馏一次得到2-氟-4-甲氧基异丙苯；第三步：加入无水溶剂和2,2,6,6-四甲基哌啶，控温至-78oC至-20oC，滴加正丁基锂或异丙基氯化镁，随后加入2-氟-4-甲氧基异丙苯。去质子完毕后，加入硼酸三甲酯，反应结束后，加入盐酸淬灭，分层，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，蒸干后加入甲醇溶清后，再加入水析出，甲基叔丁基醚和正庚烷混合溶剂打浆，得到类白色固体产品4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯硼酸，三步收率42-48%。进一步地，在上述技术方案中，第一步中，间氟苯甲醚、双氧水与碘当量比为1:0.5-1:0.5-0.6。进一步地，在上述技术方案中，第二步中，碱选自碳酸钠或碳酸钾。进一步地，在上述技术方案中，第二步中，催化剂选自四(三苯基膦)钯或二(三苯基膦)二氯化钯。进一步地，在上述技术方案中，第二步中，2-氟-4-甲氧基碘苯、碱、异丙基硼酸与催化剂当量比为1:1.5-3:1-1.2:0.01-0.05。进一步地，在上述技术方案中，第三步中，无水溶剂选自四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，环戊基甲基醚或二乙氧基甲烷。进一步地，在上述技术方案中，第三步中，2,2,6,6-四甲基哌啶、正丁基锂或异丙基氯化镁、2-氟-4-甲氧基异丙苯、硼酸三甲酯当量比为1-1.5:1-1.4:1:1-2。专利技术的有益效果该方法合成路线设计合理，采用三步方法完成了4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯硼酸合成，第一步中采用大位阻的碘提高了卤代时选择性，第三步采用大位阻碱去质子提高去质子选择性，从而保证了整个合成的效率。原料来源都较为便利，提供了一条合成安塞曲匹中间体的新路线，经过适当优化后更适合工业化放大。具体实施方案实施例14-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯硼酸的合成：第一步：在反应瓶内，加入间氟苯甲醚(12.6克，0.1摩尔)、30%双氧水(6.2克，0.055摩尔)和乙醇130毫升，搅拌均匀后，分三批加入碘(13.2克，0.052摩尔)，滴加完毕，反应液溶清，继续保温反应2小时，检测反应完全，加入饱和NaHSO3淬灭反应，80毫升乙酸乙酯分层，有机层饱和氯化钠洗，蒸馏至干得到22.9克2-氟-4-甲氧基碘苯；第二步：将2-氟-4-甲氧基碘苯(2.9克，91毫摩)、异丙基硼酸(8.0克,91毫摩)、1M碳酸钠水溶液(0.14摩尔)和210毫升DME加入反应瓶后，氮气鼓入页面下除氧，最后加入1mol%四(三苯基膦)钯(1.05克)，升温至100oC反应，反应结束后，静置分层，水层再次采用70毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和氯化钠洗，蒸干溶剂后，加入甲苯再蒸馏一次得到10.7克2-氟-4-甲氧基异丙苯；第三步：加入85毫升四氢呋喃和2,2,6,6-四甲基哌啶(10.8克，77毫摩)，控温至-78oC至-60oC，滴加2.5M正丁基锂(28毫升，70毫摩)，随后滴加入2-氟-4-甲氧基异丙苯(10.7克，64毫摩)。去质子完毕后，加入硼酸三甲酯(8.7克，83毫摩)，反应结束后，加入5%盐酸调PH=2-3，分层，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，蒸干后加入13毫升甲醇至完全溶清后，缓慢滴加入45毫升水，搅拌后析出，过滤得到的固体采用甲基叔丁基醚和正庚烷混合溶剂(15:1)打浆，过滤得到类白色固体产品9.1克4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯硼酸，三步收率43%。实施例24-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯硼酸的合成：第一步：在反应瓶内，加入间氟苯甲醚(12.6克，0.1摩尔)、30%双氧水(6.2克，0.055摩尔)和乙醇130毫升，搅拌均匀后，分三批加入碘(13.2克，0.052摩尔)，滴加完毕，反应液溶清，继续保温反应2小时，检测反应完全，加入饱和NaHSO3淬灭反应，80毫升乙酸乙酯分层，有机层饱和氯化钠洗，蒸馏至干得到22.9克2-氟-4-甲氧基碘苯；第二步：将2-氟-4-甲氧基碘苯(2.9克，91毫摩)、异丙基硼酸(8.0克,91毫摩)、1M碳酸钾水溶液(0.14摩尔)和210毫升DME加入反应瓶后，氮气鼓入页面下除氧，最后加入1.5mol%二(三苯基膦)二氯化钯(0.96克)，升温至90oC反应，反应结束后，静置分层，水层再次采用70毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和氯化钠洗，蒸干溶剂后，加入甲苯再本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成4‑氟‑5‑异丙基‑2‑甲氧基苯硼酸的方法，其特征在于包括以下步骤：第一步：加入间氟苯甲醚、双氧水和乙醇搅拌均匀后，分批加入碘，滴加完毕，反应液溶清，继续保温反应1‑5小时，直到检测反应完全，加入饱和NaHSO3淬灭反应，乙酸乙酯分层，有机层饱和氯化钠洗，蒸馏至干得到2‑氟‑4‑甲氧基碘苯；第二步：将2‑氟‑4‑甲氧基碘苯、异丙基硼酸、碱水溶液和DME加入反应瓶后，氮气鼓入页面下除氧，最后加入催化剂，升温至80oC至100oC反应，反应结束后，分层，水层再次采用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和氯化钠洗，蒸干溶剂后，加入甲苯再蒸馏一次得到2‑氟‑4‑甲氧基异丙苯；第三步：加入无水溶剂和2,2,6,6‑四甲基哌啶，控温至‑78oC至‑20oC，滴加正丁基锂或异丙基氯化镁，随后加入2‑氟‑4‑甲氧基异丙苯，去质子完毕后，加入硼酸三甲酯，反应结束后，加入盐酸淬灭，分层，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，蒸干后加入甲醇溶清后，再加入水析出，甲基叔丁基醚和正庚烷混合溶剂打浆，得到类白色固体产品4‑氟‑5‑异丙基‑2‑甲氧基苯硼酸，三步收率42‑48%。

【技术特征摘要】
1.一种合成4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯硼酸的方法，其特征在于包括以下步骤：
第一步：加入间氟苯甲醚、双氧水和乙醇搅拌均匀后，分批加入碘，滴加完毕，反应液溶清，继续保温反应1-5小时，直到检测反应完全，加入饱和NaHSO3淬灭反应，乙酸乙酯分层，有机层饱和氯化钠洗，蒸馏至干得到2-氟-4-甲氧基碘苯；
第二步：将2-氟-4-甲氧基碘苯、异丙基硼酸、碱水溶液和DME加入反应瓶后，氮气鼓入页面下除氧，最后加入催化剂，升温至80oC至100oC反应，反应结束后，分层，水层再次采用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和氯化钠洗，蒸干溶剂后，加入甲苯再蒸馏一次得到2-氟-4-甲氧基异丙苯；
第三步：加入无水溶剂和2,2,6,6-四甲基哌啶，控温至-78oC至-20oC，滴加正丁基锂或异丙基氯化镁，随后加入2-氟-4-甲氧基异丙苯，去质子完毕后，加入硼酸三甲酯，反应结束后，加入盐酸淬灭，分层，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，蒸干后加入甲醇溶清后，再加入水析出，甲基叔丁基醚和正庚烷混合溶剂打浆，得到类白色固体产品4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯硼酸，三步收率42-48%。
2.根据权利要求1所述一种合成4-氟-...

【专利技术属性】
技术研发人员：冷延国，田利国，于伟东，
申请(专利权)人：沧州普瑞东方科技有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13