间氯甲基苯甲酸叔丁酯的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种间氯甲基苯甲酸叔丁酯的合成方法，以间甲基苯甲酸为起始原料，通氯气取代反应得间氯甲基苯甲酸，间氯甲基苯甲酸经酯化反应后得间氯甲基苯甲酸叔丁酯。本发明专利技术所用的原料来源广，供应充足，价格便宜。反应条件温和易于控制，无需复杂的实验设备，易于实际工业化生产。产率高，成本低廉。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种抗肿瘤药物中间体的合成方法，特别涉及一种间氯甲基苯甲酸叔丁酯的合成方法。
技术介绍
抗肿瘤药物的系统化研究始于20世纪40年代，从氮芥治疗恶性淋巴瘤获得成功以后，药物在抗肿瘤领域的研究得到深入发展，并建立抗肿瘤物的实验模型和筛选方法来进行寻找新药的研究，对合成的化合物，动植物和微生物的代谢产物进行了大量筛选，找到了多种具有抗肿瘤活性的肿瘤药物。其中，间氯甲基苯甲酸叔丁酯作为一种抗肿瘤新药的中间体，有着广泛的应用前景。该化合物的下游抗肿瘤药物已经被证实对于肿瘤细胞模型XF-488等有显著的细胞毒性。因此，该化合物的制备对于抗肿瘤药物的研发和癌症的治疗具有重要的意义。间氯甲基苯甲酸叔丁酯的常规的合成方法用间氯甲基苯甲酸为原料，用甲苯作溶剂，与N,N-二甲基二叔丁基缩醛回流反应得到。该合成方法原料不易得到，并且反应杂质较多，后处理繁琐，反应选择性较差，没有实际应用的价值。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种间氯甲基苯甲酸叔丁酯的合成方法，原料来源广、工艺温和易控、设备简单、原料充足、价格便宜、易于工业化生产。本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：一种间氯甲基苯甲酸叔丁酯的合成方法，以间甲基苯甲酸为起始原料，通氯气取代反应得间氯甲基苯甲酸，间氯甲基苯甲酸经酯化反应后得间氯甲基苯甲酸叔丁酯。本专利技术的反应方程式为：作为优选，具体步骤如下：(1)间氯甲基苯甲酸的制备将间甲基苯甲酸和有机溶剂加入到反应器中，在冷却到0～10℃和镁光灯照射下，向其中通入氯气进行取代反应4～6小时，取代反应通入的氯气的质量为间甲基苯甲酸的0.45～1.05倍，经饱和食盐水水洗，干燥，减压除去溶剂，洗涤，烘干制得间氯甲基苯甲酸；(2)间氯甲基苯甲酸叔丁酯的制备向反应器中加入步骤(1)制得的间氯甲基苯甲酸和有机溶剂，随后加入叔丁醇，再加入吡啶，在冷却到-5～0℃下滴加磷酰氯进行酯化反应，磷酰氯滴加时间为2～4小时，滴加完毕后再保温搅拌一个小时，然后自然升至室温搅拌过夜，降温，加水静置分层，下层有机层用饱和食盐水水洗，干燥，减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶，烘干后得间氯甲基苯甲酸叔丁酯。吡啶是缚酸剂。磷酰氯滴加时间为2～4小时，慢速滴加，滴加完毕后再保温搅拌目的是:防止反应过于激烈。作为优选，步骤(1)间甲基苯甲酸与有机溶剂的质量比为1:2～8。作为优选，步骤(1)镁光灯的功率为400-1000W。镁光灯照射的作用是光催化剂，控制镁光灯的功率为400-1000W，反应效率高。作为优选，步骤(2)间氯甲基苯甲酸和有机溶剂的质量比为1:2～8。作为优选，步骤(2)间氯甲基苯甲酸和叔丁醇的质量比为1:2～4。作为优选，步骤(2)间氯甲基苯甲酸和吡啶的质量比为1:2～4。作为优选，步骤(2)间氯甲基苯甲酸和磷酰氯的质量比为1:2～4。作为优选，步骤(2)用到的磷酰氯为反应前新蒸的，具体是将磷酰氯常压蒸馏，收集103～104℃馏分，即蒸即用。因为磷酰氯放置久后会分解，因此，使用前要对购买的磷酰氯重新蒸馏，即蒸即用，否则不但会影响收率，还会影响产品品质。作为优选，所述有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳或氯仿。本专利技术的有益效果是：1、所用的原料来源广，供应充足，价格便宜。2、反应条件温和易于控制，无需复杂的实验设备，易于实际工业化生产。3、产率高，成本低廉。具体实施方式下面通过具体实施例，对本专利技术的技术方案作进一步的具体说明。本专利技术中，若非特指，所采用的原料和设备等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。本专利技术的磷酰氯为市售，使用时磷酰氯为反应前新蒸的，具体是将磷酰氯常压蒸馏，收集103～104℃馏分，即蒸即用。实施例1(1)间氯甲基苯甲酸的制备向500ml的三口瓶中加入68g间甲基苯甲酸和200ml四氯化碳，搅拌，将混合物冷却至0℃，混合物置于一400W镁光灯照射下，在四小时内向其中通入40g氯气，通入氯气过程中保持反应温度不超过10℃。通毕后继续搅拌反应，TLC显示反应结束后，反应混合物用饱和食盐水水洗一次，无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂，得到的固体用石油醚打浆，抽滤，烘干得到白色固体50g，即间氯甲基苯甲酸，收率77％。(2)间氯甲基苯甲酸叔丁酯的制备向500ml四口瓶中加入50g间氯甲基苯甲酸和200ml二氯乙烷，搅拌加入120g叔丁醇，110g吡啶，搅拌溶清后，冷却至0℃以下，开始慢慢滴加110g磷酰氯，控制温度-5～0℃下滴加2～4小时，滴加完毕后再保温搅拌一个小时，自然升至室温搅拌过夜。TLC显示反应完全，降温至5℃，抽入事先准备好的5℃的纯净水中，搅拌15分钟，静置半小时，分层。分出下层有机层，再用饱和食盐水水洗一次，无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂，得到的固体用乙酸乙酯重结晶，烘干得到白色固体55g，即间氯甲基苯甲酸叔丁酯，收率83％。实施例2(1)间氯甲基苯甲酸的制备向1000ml的三口瓶中加入136g间甲基苯甲酸和500ml四氯化碳，搅拌，将混合物冷却至10℃，混合物置于一1000W镁光灯照射下，在五小时内向其中通入100g氯气，通入氯气过程中保持反应温度不超过10℃。通毕后继续搅拌反应，TLC显示反应结束后，反应混合物用饱和食盐水水洗一次，无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂，得到的固体用石油醚打浆，抽滤，烘干得到白色固体100g，即间氯甲基苯甲酸，收率77％。(2)间氯甲基苯甲酸叔丁酯的制备向1000ml四口瓶中加入100g间氯甲基苯甲酸和300ml二氯乙烷，搅拌加入240g叔丁醇，240g吡啶，搅拌溶清后，冷却至0℃以下，开始慢慢滴加240g磷酰氯，控制温度-5～0℃下滴加2～4小时，滴加完毕后再保温搅拌一个小时，自然升至室温搅拌过夜。TLC显示反应完全，降温至5℃，抽入事先准备好的5℃的纯净水中，搅拌15分钟，静置半小时，分层。分出下层有机层，再用饱和食盐水水洗一次，无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂，得到的固体用乙酸乙酯重结晶，烘干得到白色固体110g，即间氯甲基苯甲酸叔丁酯，收率83％。实施例3(1)间氯甲基苯甲酸的制备向1000ml的三口瓶中加入136g间甲基苯甲酸和500ml氯仿，搅拌，将混合物冷却至0℃，混合物置于一400W镁光灯照射下，在五小时内向其中通入100g氯气，通入本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种间氯甲基苯甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于：以间甲基苯甲酸为起始原料，通氯气取代反应得间氯甲基苯甲酸，间氯甲基苯甲酸经酯化反应后得间氯甲基苯甲酸叔丁酯。

【技术特征摘要】
1.一种间氯甲基苯甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于：以间甲基苯甲酸
为起始原料，通氯气取代反应得间氯甲基苯甲酸，间氯甲基苯甲酸经酯化
反应后得间氯甲基苯甲酸叔丁酯。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，具体步骤如下：
(1)间氯甲基苯甲酸的制备
将间甲基苯甲酸和有机溶剂加入到反应器中，在冷却到0～10℃和镁光
灯照射下，向其中通入氯气进行取代反应4～6小时，取代反应通入的氯气
的质量为间甲基苯甲酸的0.45～1.05倍，经饱和食盐水水洗，干燥，减压除
去溶剂，洗涤，烘干制得间氯甲基苯甲酸；
(2)间氯甲基苯甲酸叔丁酯的制备
向反应器中加入步骤(1)制得的间氯甲基苯甲酸和有机溶剂，随后加
入叔丁醇，再加入吡啶，在冷却到-5～0℃下滴加磷酰氯进行酯化反应，磷
酰氯滴加时间为2～4小时，滴加完毕后再保温搅拌一个小时，然后自然升
至室温搅拌过夜，降温，加水静置分层，下层有机层用饱和食盐水水洗，
干燥，减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶，烘干后得间氯甲基苯甲酸叔丁酯。
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【专利技术属性】
技术研发人员：邵建平，许伟，
申请(专利权)人：杭州福斯特药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33