一种难溶性活性成分微粒、微粒制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种难溶性活性成分微粒、微粒制剂及其制备方法。该难溶性活性成分微粒的制备方法包括下述步骤：将难溶性活性成分和离子型聚合物溶解于碱性溶液或酸性溶液中，然后混合碱性溶液和酸性溶液，通过改变溶液的pH值，使原先溶解在溶液中的难溶性活性成分和离子型聚合物从混合溶液中共同析出形成微粒，提升了难溶性活性成分微粒的性能。本发明专利技术将难溶性活性成分与离子型聚合物的共析与制剂工艺操作紧密融合，一体化制备难溶性活性成分微粒制剂。制得的制剂具有优异的溶出特性，生物利用度高，个体差异小，且具有较佳的稳定性和含量均匀度。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种难溶性活性成分微粒、微粒制剂及其制备方法。
技术介绍
活性成分又称有效成分，是指具有医疗效用或生理活性，能用分子式和结构式表示并具有理化数据的单体化合物。药物也是活性成分，是指可以暂时或永久改变或查明机体的生理功能及病理状态，具有医疗、诊断、预防疾病和保健作用的物质，药物包括天然药物、化学合成药物以及生物技术药物等。活性成分需要根据不同的要求、不同的使用方式和不同使用部位制成适宜的制剂后才能应用。在药物制剂等领域，口服途径给药后，药物活性成分必须首先溶解，然后透过胃肠道黏膜吸收进入体循环。活性成分在水溶液中的溶解度有难溶和易溶之分，跨膜转运时也有难吸收与易吸收之别。研究人员必须通过各种手段和技术，设计适宜的处方和工艺，使活性成分的溶出和吸收满足治疗等的需要。一般情况下，活性成分在体内的溶出速度是影响活性成分起效时间、作用强度和实际疗效的限速因素。因此，活性成分的溶出是制剂质量控制的主要内容之一。在药物制剂等领域，Noyes-Whitney方程精辟地描述了活性成分的溶出速度极其影响因素。根据方程，提高难溶性活性成分溶出速度的有效措施包括减小活性成分的粒径，增加活性成分的溶出面积，提高活性成分的饱和溶解度等。活性成分的粒径对药物固体制剂的制备过程和质量密切相关。在具体的活性成分制剂的制备工艺中，通常依据活性成分的溶解特性和生物膜通透性，来选择合适的活性成分的粒径。例如，若属于溶解性较差，活性成分溶出是吸收限速过程的，可选择较小的粒径，以促进活性成分的吸收。因此，在药物固体制剂的制备工艺中，时常涉及到对活性成分的粒径的选择控制。目前，常用的减小活性成分颗粒粒径的粉碎方法主要研磨法、冲击式粉碎法、气流粉碎法和湿态的高压均质法等，通过选择不同的粉碎方法及粉碎工艺条件，以实现对活性成分粒径的选择控制。但是一般存在能耗大、效率低、粒度分布宽的缺陷，干法粉碎过程中由于粉尘飞扬而产生污染，以及存在安全和劳动防护方面的隐患。采用固体分散体法也是提高难溶性活性成分制剂溶出性能的有效方法，固体分散体法是将活性成分与一定的载体材料，如聚维酮K30溶于适宜的有机溶剂，减压蒸发除去溶剂，得到共沉淀物，过筛后即得固体分散体。而固体分散法虽能明显改善难溶性活性成分的溶出效果，但操作过程较复杂，成本较高。提高活性难溶性成分的饱和溶解度还有其它方法和技术，如制备成包合物、制备成无定型物等。如采用β-环糊精将活性成分包合后可以显著提高难溶性活性成分的溶解度。活性成分结晶中的无定型方式，无晶格束缚，自由能大，所以溶解度和溶解速度较结晶型大。但制备包合物需要特定的辅料，要求难溶性活性成分和包合材料性质匹配，且辅料的用量大。无定型方式很多情况下存在着不稳定性，易在放置过程中出现转晶或产生降解产物。为了克服现有技术的不足，研究人员不断地进行相关研究。WO2006076124公开了可在含奥氮平的溶液或悬浮液中加入酸作为促溶剂，通过喷雾干燥的方式，获得含非晶型奥氮平的颗粒，以使得进一步制得的制剂具有非晶型奥氮平的优点。CN102552161公开了一种药物固体制剂的制备方法，将水不溶性和/或水难溶性酸性药物活性成分溶于含碱化剂的碱性溶液中，制得含药碱性液；之后，将辅料和所述的含药碱性液均匀混合，进行湿法制粒。离子型聚合物可用作药用辅料或其他领域，如其中的丙烯酸树脂得到了较广泛的应用，丙烯酸树脂是一类由丙烯酸或甲基丙烯酸或它们的酯单体聚合物，或者与甲基丙烯酸或它的酯以二种单体或以三种单体按一定比例共聚而形成的聚合物，常用作肠溶薄膜衣材料、胃溶薄膜衣材料和缓控释材料。WO2004/096185论述了各类丙烯酸树脂在各方面的应用。WO2008049657公开了在缓释药物制剂中使用(甲基)丙烯酸酯共聚物，作为包含药物活性成分的基质，以减少乙醇对活性成分释放的影响。US20050191352公开了通过熔融挤出制备含有聚合物尤特奇RS和NE的药物活性物质挤出物，可以控制释放活性物质。减小难溶性活性成分的粒径是提高难溶性活性成分制剂溶出性能的有效方法，但是，难溶性活性成分的微粒(包括纳米粒、亚微米粒和微米粒)与粒径大于100微米的难溶性活性成分粉粒相比，具有表面积大、表面能高、表面原子所占比例大等特点，不同程度地存在着表面效应、小尺寸效应和宏观量子隧道效应。在制备难溶性活性成分制剂时，一些通过常规方法制得的难溶性活性成分微粒由于静电力、团聚和纳米泡等因素，使其存在不易与其它物料混合、分散不佳、润湿差和稳定性不佳等问题，这些技术难题如果得不到妥善解决，就会降低在制剂中使用难溶性活性成分微粒的效果；而在对难溶性活性成分进行机械粉碎处理时存在污染和损耗大、安全和劳动防护方面隐患等严重缺陷；另外根据需要有效调节难溶性活性成分微粒的溶出或释放性能，以及保持活性成分微粒和活性成分微粒制剂的稳定性，也是制备各类含有难溶性活性成分微粒制剂有待解决的技术难题。微粒的团聚是指原生的微粒在制备、分离、处理及放置过程中相互连接、由多个微粒形成较大的微粒团簇的现象，微粒的团聚一般包括软团聚和硬团聚。软团聚主要由微粒表面分子或原子之间的范德华力和静电引力导致的，如一些微粒表面具有羟基结构，羟基结构间的吸引力大于排斥力，微粒就相互吸附。而硬团聚与微粒的化学组成、化学反应和不同制备方法有关，如分子间力、静电作用、化学键(氢键)的因素，微粒通过界面发生相互作用和固相反应，与空气或各种介质的作用，羟基和配位水分子缩合，以及高表面能和较大的接触界面使晶粒长大等。微粒的团聚、分散和润湿性取决于其表面成分、表面结构、表面性质和形态，而这些又与微粒的内部组成、表面吸附、表面反应、制备工艺和微粒所处环境等因素有关，微粒的团聚性、分散性、润湿性和稳定性等性质是在一定条件下微粒、微粒表面与界面行为的宏观表现。
技术实现思路
本专利技术所解决的技术问题在于克服了现有技术中难溶性活性成分溶出性能不好、微粒易团聚、分散性能和湿润性能不好、稳定性差的缺陷，提供了一种难溶性活性成分微粒、微粒制剂及其制备方法。本专利技术的制备方法污染和损耗小、安全性高、操作简便，制得的难溶性活性成分微粒溶出性能佳，稳定性能好，有广泛的应用前景。专利技术人经过大量研究发现：将难溶性活性成分与离子型聚合物在溶剂系统中共同析出(共析)，会使所形成的难溶性活性成分共析物(复合微粒)的性质发生明显的改变，这些性质包本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种难溶性活性成分微粒的制备方法，其包括下述步骤：(1)将酸性难溶性活性成分溶解于碱性溶液中，与酸性溶液混合，得混合溶液；所述的酸性溶液和/或所述的碱性溶液中溶解有离子型聚合物；(2)所述的酸性难溶性活性成分和所述的离子型聚合物在所述的混合溶液中共析出。

【技术特征摘要】
2014.11.27 CN 20141070717221.一种难溶性活性成分微粒的制备方法，其包括下述步骤：
(1)将酸性难溶性活性成分溶解于碱性溶液中，与酸性溶液混合，得
混合溶液；所述的酸性溶液和/或所述的碱性溶液中溶解有离子型聚合物；
(2)所述的酸性难溶性活性成分和所述的离子型聚合物在所述的混合
溶液中共析出。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的
酸性溶液和/或所述的碱性溶液中溶解有离子型聚合物的方式采用下述任一
种方式：
方式一、将酸性难溶性活性成分与离子型聚合物共同溶解于碱性溶液中，
再与酸性溶液混合；
方式二、将酸性难溶性活性成分溶解于碱性溶液中，再与溶解有离子型
聚合物的酸性溶液混合；
方式三、将酸性难溶性活性成分与部分离子型聚合物共同溶解于碱性溶
液中，再与溶解有余量离子型聚合物的酸性溶液混合。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的酸性难溶性活
性成分包括布洛芬、雌二醇、雌三醇、格列吡嗪、叶酸、布美他尼、甲芬那
酸、阿瑞匹坦、去氢胆酸、肝素、苯基丁氮酮、神经节苷脂、萘普生、托法
替布、7-羟基-4-甲基香豆素、阿司匹林、柳氮磺吡啶、阿昔洛韦、更昔洛韦、
双水杨酯、二氟尼柳、吲哚美辛、舒林酸、酮洛芬、芬布芬、保泰松、氟比
洛芬、呋喃苯胺酸、三碘代甲状腺素、头孢唑啉、兰索拉唑、氟甲喹、匹卡
米隆、甘草酸、叶绿素铁、阿洛西林、司可巴比妥、头孢尼西、头孢菌素C、
氟伐他汀、阿齐沙坦酯、氯沙坦、左亚叶酸、丹参素、双氯非那胺、异卡波
肼、甲氨蝶呤、维生素H、阿奇霉素、核黄素、L-色氨酸、己烷雌酚、替米
沙坦、吲达帕胺、呋塞米、硫鸟嘌呤、别嘌醇、对氨基苯甲酸乙酯、格列喹
酮、辛伐他汀、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、萘啶酮酸、青霉素、苯妥英、埃
索美拉唑、奥利默森、莫能菌素、兰索拉唑、奥美拉唑、普伐他汀、磷酸肌
酸、西他生坦、来氟米特、阿吗灵、倍氯米松、阿莫西林、哌拉西林、丙戊

\t酸、联磺甲氧苄啶、磺胺间甲氧嘧啶、磺胺异恶唑、苯巴比妥、巴比妥、四
环素、正肾上腺素、阿齐沙坦酯、丙磺舒、磺吡酮、舒噻美、非布司他、卤
沙唑仑、吉非贝齐、齐墩果酸、熊去氧胆酸、美托拉宗、双氯非那胺、炔雌
醇、己烯雌酚、甲苯磺丁脲、醋酸己脲、格列齐特、曲尼司特、吗替麦考酚
酯、依帕列净、生物素、达格列净、替莫唑胺、甲基硫脲嘧啶、头孢氨苄、
头孢羟氨苄、头孢克肟、磺胺甲噁唑、吡哌酸、诺氟沙星、左氧氟沙星、依
诺沙星、司帕沙星、氟罗沙星、吡罗昔康、布美他尼、氢氯噻嗪、苄氟噻嗪、
对氟噻嗪和环戊噻嗪中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的离子型聚合物
包括阴离子型聚合物和/或阳离子型聚合物；所述的阴离子型聚合物包括(甲
基)丙烯酸酯聚合物、(甲基)丙烯酸酯共聚物、聚乙烯聚合物、聚乙烯共
聚物、酸取代的纤维素酯、羧甲基淀粉钠、海藻酸钠、羧甲纤维素钠、卡拉
胶、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙甲纤维素邻苯
二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、壳聚糖和虫胶中的一种或多种；
和/或，所述的离子型聚合物的用量为所述的酸性难溶性活性成分质量的
0.01～10倍，较佳地为0.05～5倍。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的(甲基)丙烯
酸酯共聚物包括尤特奇L100、尤特奇S100、尤特奇L30DL、尤特奇L100-55、
尤特奇FS100、尤特奇FS30D、国产聚丙烯酸树脂Ⅱ、国产聚丙烯酸树脂Ⅲ、
国产聚丙烯酸树脂Ⅳ和尤特奇EPO中的一种或多种。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的碱性溶液是在
溶剂中加入碱化剂或pH缓冲液配制而成；所述的酸性溶液是在溶剂中加入
酸化剂或pH缓冲液配制而成。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的碱化剂包括无
机强碱、弱酸强碱盐和有机碱中的一种或多种；所述的无机强碱较佳地包括
氢氧化钠和/或氢氧化钾，所述的弱酸强碱盐较佳地为碳酸钠、碳酸钾和磷酸
氢二钠中的一种或多种，所述的有机碱较佳地为葡甲胺、乙二胺、精氨酸和

\t赖氨酸中的一种或多种；
和/或，所述的碱化剂以碱化剂水溶液的形式加入，所述的碱化剂水溶液
的浓度为1～20wt％。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的酸化剂为盐酸、
硫酸、磷酸、醋酸、硝酸、氢溴酸、马来酸、枸橼酸、甲磺酸、酒石酸、乳
酸、甲酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、水杨酸、苯甲酸和乙二酸中的一种或
多种；
和/或，所述的酸化剂以酸化剂水溶液的形式加入，所述的酸化剂水溶液
的浓度为1～20wt％。
9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的pH缓冲液为盐
酸-甘氨酸缓冲液、盐酸-氢氧化钠-枸橼酸缓冲液、氢氧化钠-枸橼酸缓冲液、
盐酸-枸橼酸钠缓冲液、氢氧化钠-甘氨酸缓冲液、枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液、
苹果酸-苹果酸钠缓冲液，酒石酸-酒石酸钠缓冲液、醋酸-醋酸钠缓冲液、乳
酸-乳酸钠缓冲液、邻苯二甲酸-盐酸缓冲液、磷酸-磷酸钠缓冲液、磷酸氢二
钠-枸橼酸缓冲液、磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲液、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓
冲液、枸橼酸-磷酸氢二钠缓冲液或碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液。
10.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为水和/
或有机溶剂；所述的有机溶剂为乙醇、丙二醇、丙三醇、乙二醇、异丙醇和
苯甲醇中的一种或多种，所述的溶剂的质量为酸性难溶性活性成分质量的
3～300倍，较佳地为5～200倍。
11.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的混合后，含有
酸性难溶性活性成分的溶液的pH值至少降低1。
12.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的共析出时溶液
的pH值为2.0～8.0，较佳地为3.0～7.0。
13.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的混合包括机械
搅拌、气流、液体射流和超声中一种或多种方式。
14.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的共析出结束后

\t进行后处理，所述的后处理通过下述步骤进行：共析出得到酸性难溶性活性
成分与离子型聚合物的共析物混悬液，除去溶剂即可；所述的除去溶剂为过
滤洗涤干燥法、溶剂挥发法、喷雾干燥法、流化床干燥法或冷冻干燥法。
15.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，在所述的共析物混
悬液中加入架桥溶剂，在搅拌条件下使共析物形成球形颗粒，所述的架桥溶
剂包括氯仿、二氯甲烷、醋酸异丙酯、醋酸乙酯、醋酸异丁酯、醋酸甲酯、
甲酸乙酯、叔丁基甲基醚、甲苯、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、
正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、二氧六环和丙酮中的一种或多种。
16.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述的洗涤采用水
或0～30wt％乙醇水溶液进行洗涤，洗涤的次数为1～5次；所述的干燥采用
静态干燥或动态干燥；所述的静态干燥包括普通烘箱干燥或减压干燥，干燥
的温度为40～100℃，干燥的时间为1～12小时，减压干燥的真空条件较佳
地为450mmHg～76mmHg，更佳地为150mmHg；所述的动态干燥较佳地在
50～80℃、双锥真空干燥混合机中干燥2～6小时。
17.一种如权利要求1～16中任一项所述的制备方法制得的酸性难溶性
活性成分微粒。
18.一种酸性难溶性活性成分微粒制剂，其包括如权利要求17所述的
酸性难溶性活性成分微粒和辅料。
19.一种酸性难溶性活性成分微粒制剂的制备方法，其可采用下述任一
种方式：
方式一、将如权利要求14中所述的共析物混悬液与辅料混合，再制得
制剂；
方式二、将如权利要求14中所述的共析物混悬液经过滤或过滤、洗涤、
过滤得到湿共析物，将湿共析物与辅料混合，再制得制剂；
方式三、将如权利要求17所述的酸性难溶性活性成分微粒与辅料混合，
再制得制剂；
方式四、将酸性难溶性活性成分与离子型聚合物共同溶解于碱性溶液中，

\t与辅料均匀混合，再与酸性溶液混合，共析出，进行挤压制粒或搅拌制粒，
再制得制剂；
方式五、将酸性难溶性活性成分与离子型聚合物共同溶解于碱性溶液中，
与部分辅料均匀混合后再与酸性溶液混合，共析出，再加入余量辅料，进行
挤压制粒、搅拌制粒、流化喷雾制粒或离心喷雾制粒，再制得制剂；
方式六、将酸性难溶性活性成分溶解于碱性溶液中，与辅料均匀混合，
再与溶解在酸性溶液中的离子型聚合物溶液混合，共析出，进行挤压制粒或
搅拌制粒，再制得制剂；
方式七、将酸性难溶性活性成分溶解于碱性溶液中，与部分辅料均匀混
合后再与溶解在酸性溶液中的离子型聚合物溶液混合，共析出，再加入余量
辅料进行挤压制粒、搅拌制粒、流化喷雾制粒或离心喷雾制粒，再制得制剂。
20.如权利要求19所述的制备方法，其特征在于，所述的辅料包括助
分散剂、水溶性载体、稳定剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、吸附剂和润滑剂
中的一种或多种；
所述的助分散剂较佳地包括表面活性剂和/或增溶剂；所述的助分散剂更
佳地为聚维酮、泊洛沙姆、水溶性维生素E、聚乙二醇、羟丙甲纤维素、甲
基纤维素、羟丙纤维素、吐温、聚氧乙烯氢化蓖麻油、蔗糖酯和硬脂酸聚烃
氧40酯中的一种或多种；所述的助分散剂的质量较佳地为所述的难溶性活
性成分质量的0.1～5倍，更佳地为0.1～3倍；
所述的水溶性载体较佳地为乳糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇、木糖醇、β-
环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁醚-β-环糊精和麦芽糖醇中的一种或多种；
所述的稳定剂较佳地为焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸
钠、L-半胱氨酸、维生素C钠、维生素C、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基羟
基甲苯、抗坏血酸棕榈酸酯和没食子酸丙酯中的一种或多种；
所述的填充剂较佳地为乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、
山梨醇、蔗糖和麦芽糖醇中的一种或多种；
所述的粘合剂较佳地为羟丙甲纤维素、聚维酮、甲基纤维素和羟丙纤维

\t素中的一种或多种；
所述的崩解剂较佳地为羧甲淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、
交联羧甲基纤维素钠和交联羧甲基纤维素钙中的一种或多种；
所述的吸附剂较佳地为硫酸钙、磷酸氢钙、微粉硅胶中的一种或多种；

【专利技术属性】
技术研发人员：任福正，郑斯骥，景秋芳，
申请(专利权)人：华东理工大学，
类型：发明
国别省市：上海;31