一种制备奥贝胆酸1型的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备奥贝胆酸1型的方法，首先将(E)-3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸或(E)-3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸酯（化合物Ⅱ）、碱、溶剂与5%钯碳装入反应器中，反应混合物在1~3个大气压的压力下，保温氢化反应直到指示氢气不再吸收为止；冷却反应液至40~50℃，过滤，滤液加入水，升温至40~50℃，得到溶液；然后将所得溶液滴加稀酸溶液调节pH值至1-6，降温，搅拌结晶，过滤，真空干燥得奥贝胆酸1型。本发明专利技术提供的制备方法不必获得结晶奥贝胆酸C型，一步获得奥贝胆酸1型，缩短了生产步骤，简化了操作，后处理简单，成本降低。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化学医药领域，特别是涉及一种制备奥贝胆酸1型的方法。
技术介绍
奥贝胆酸(化合物Ⅰ)是由美国英特塞普特医药品公司开发的类法尼醇X受体(FXR)激动剂，用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。结构式如下：分子式：C26H44O4分子量：420.63多晶型现象在药物中广泛存在。同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异,从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。因此，药物研发中进行全面系统的多晶型筛选，选择最适合开发的晶型，是不可忽视的重要研究内容之一。专利CN104781272A描述了奥贝胆酸具有结晶奥贝胆酸A型、C型、D型、F型和G型结晶态，以及奥贝胆酸1型非结晶态。研究表明结晶态5种固体形式不适于进一步开发作为药物成分。目前正在开发奥贝胆酸作为呈非晶体固体的的活性药物成分，即奥贝胆酸1型。专利CN101203526A和专利CN104781272A等公开了奥贝胆酸的制备方法，均报道采用3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸(化合物Ⅲ)还原得到奥贝胆酸。专利CN104781272A公开了由结晶奥贝胆酸C型转化为奥贝胆酸1型。该方法需要事先制备高纯度结晶奥贝胆酸C型，并且存在试剂成本高，溶剂沸点高，不易回收，操作步骤增加，后处理复杂，生产周期延长等缺点，不利于商业化生产。
技术实现思路
本专利技术为了克服以上现有技术的不足而提供一种新的制备奥贝胆酸1型的方法，该方法不必获得结晶奥贝胆酸C型，一步获得奥贝胆酸1型，缩短了生产步骤，简化了操作，后处理简单，成本降低。本专利技术的技术方案如下：一种制备奥贝胆酸1型的方法，制备过程如下：其中R是氢原子、直链或支链的C1～C4烷基；具体包括以下制备步骤：(1)氢化：将(E)-3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸或(E)-3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸酯(化合物Ⅱ)、碱、溶剂与5％钯碳装入反应器中，反应混合物在1～3个大气压的压力下，保温氢化反应直到指示氢气不再吸收为止；冷却反应液至40～50℃，过滤，滤液加入水，升温至40～50℃，得到溶液；(2)析晶、干燥：步骤(1)所得溶液，滴加稀酸溶液调节pH值至1-6，降温，搅拌结晶，过滤，真空干燥得奥贝胆酸1型。进一步地，步骤(1)中所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、醇钠、醇钾、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化铵中的一种。所述碱用量为化合物Ⅱ摩尔量的1～3倍。进一步地，步骤(1)中所述碱为氢氧化钠。所述碱用量为化合物Ⅱ摩尔量的2.0倍。进一步地，步骤(1)中所述溶剂为水、C1～C4的醇中的一种或几种混合物。所述溶剂用量为化合物Ⅱ质量的4～10倍。进一步地，步骤(1)中所述氢化反应的温度为60～95℃。进一步地，步骤(1)中所述滤液加入水的水加入量为化合物Ⅱ质量的10～15倍。进一步地，步骤(2)中所述酸为盐酸，酸溶液浓度为1～1.5mol/L。进一步地，步骤(2)中所述溶液pH为3～4。进一步地，步骤(2)中所述结晶温度为为5～10℃。所述结晶时间为2～4小时。进一步地，步骤(3)中所述真空干燥温度为40～60℃。所述干燥时间为3～5小时。本专利技术的有益效果为：本专利技术提供的奥贝胆酸1型的制备工艺简单，重现性好，成本低廉，溶剂安全无毒且常规易得，后处理简单，生产周期短，适合工业化生产。本专利技术提供的奥贝胆酸1型的制备方法比专利CN104781272A公开方法简便，不需事先制备高纯度结晶奥贝胆酸C型，可直接得到奥贝胆酸1型，缩短和合成步骤，环境友好。采用7-酮羰基还原产物进行氢化直接得到目标产物，催化氢化反应后处理简单。所得的奥贝胆酸1型具有极高的纯度，可以获得纯度99.5％以上的样品。附图说明图1为奥贝胆酸1型的X射线粉末衍射(XRPD)图。图2为奥贝胆酸1型的热重分析(TG)图。图3为奥贝胆酸1型的差示扫描量热分析(DSC)图。具体实施方式以下参照具体的实施例来说明本专利技术。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本专利技术，其不以任何方式限制本专利技术的范围。本专利技术实施例中的原材料和试剂均为市售产品。本专利技术产物的相关检测如下：X射线粉末衍射图谱(XRPD)分析：检测仪器：BrukerD8AdvanceXRD检测方法：使用Cu-Kα辐射，扫描角度3.00°～40.00°，扫描步长0.02°，扫描速度0.3秒/步。热重(TG)分析：检测仪器：PERKIN－ELMERPyris1TGA检测方法：升温速度10℃/min，升温范围25～500℃差示扫描量热法(DSC)分析：检测仪器：PERKIN－ELMERDiamondDSC检测方法：升温速度10℃/min，升温范围25～150℃实施例1(E)-3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸的制备在反应瓶中加入(E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸(400.0g，0.96mol)、氢氧化钠(192.0g，4.8mol)和水(4.0L)，搅拌下升温至95℃，加入硼氢化钠(36.3g，0.96mol)，反应3小时，TLC跟踪原料反应完全。反应结束后，冷却至40℃，加入乙酸乙酯(6.0L)和水(4.0L)，37％盐酸调节pH至3，分液，有机相无水硫酸钠干燥2小时，过滤，滤液于40℃减压蒸干得白色固体，即(E)-3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸(394.6g，纯度：99.6％，收率：98.2％)。实施例2(E)-3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸甲酯的制备在反应瓶中加入(E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸(50.0g，0.12mol)、无水甲醇(100mL)和甲磺酸(0.5g)，搅拌下升温至60℃，反应2小时，TLC跟踪原料反应完全。反应结束后，反应混合物中加入水(75mL)，冷却至5～10℃搅拌3小时，过滤，滤饼用少量水和甲醇洗涤，滤饼于50℃真空干燥得白色固体，即(E)-3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸甲酯(45.8g，纯度：99.5％，收率：88.2％)。实施例3奥贝胆酸1型的制备在反应瓶中加入(E)-3α-二羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸(50.0g，0.12mol)、氢氧化钠(9.6g，0.24mol)、水(400m本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备奥贝胆酸1型的方法，其特征在于，制备过程如下：其中R是氢原子、直链或支链的C1～C4烷基；具体包括以下制备步骤：(1)氢化：将(E)‑3α,7α‑二羟基‑6‑亚乙基‑5β‑胆烷‑24‑酸或(E)‑3α,7α‑二羟基‑6‑亚乙基‑5β‑胆烷‑24‑酸酯(化合物Ⅱ)、碱、溶剂与5％钯碳装入反应器中，反应混合物在1～3个大气压的压力下，保温氢化反应直到指示氢气不再吸收为止；冷却反应液至40～50℃，过滤，滤液加入水，升温至40～50℃，得到溶液；(2)析晶、干燥：步骤(1)所得溶液，滴加稀酸溶液调节pH值至1‑6，降温，搅拌结晶，过滤，真空干燥得奥贝胆酸1型。

【技术特征摘要】
1.一种制备奥贝胆酸1型的方法，其特征在于，制备过程如下：
其中R是氢原子、直链或支链的C1～C4烷基；
具体包括以下制备步骤：
(1)氢化：将(E)-3α,7α-二羟基-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸或(E)-3α,7α-二羟基
-6-亚乙基-5β-胆烷-24-酸酯(化合物Ⅱ)、碱、溶剂与5％钯碳装入反应器中，反
应混合物在1～3个大气压的压力下，保温氢化反应直到指示氢气不再吸收为止；
冷却反应液至40～50℃，过滤，滤液加入水，升温至40～50℃，得到溶液；
(2)析晶、干燥：步骤(1)所得溶液，滴加稀酸溶液调节pH值至1-6，
降温，搅拌结晶，过滤，真空干燥得奥贝胆酸1型。
2.根据权利要求1所述的制备奥贝胆酸1型的方法，其特征在于，步骤(1)中
所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、醇钠、醇钾、碳酸钠、碳酸钾或氢氧化铵中的一
种；所述碱用量为化合物Ⅱ摩尔量的1～3倍。
3.根据权利要求2所述的制备奥贝胆酸1型的方法，其特征在于，步骤(1)中
所述碱为氢氧化钠；所述碱用量为化合物Ⅱ摩尔量的2.0倍。

【专利技术属性】
技术研发人员：赵磊，林辉，汤新坡，谢少斐，李纬，
申请(专利权)人：南京长澳医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32