含有达方吡啶的缓释口服制剂及其用途制造技术

本发明专利技术揭露一种每日服用一次的缓释口服制剂，所述的缓释口服制剂的核芯包括有达方吡啶及其他医药可接受的辅料，如渗透压剂，本发明专利技术除每日只需服用一次外，更有波动系数良好的优点，故可降低药物的副作用，此外，本发明专利技术更可避免酒精诱导的剂量突释，以及能有效维持血药浓度，故而对特定疾病具有较好的疗效。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术为一种缓释口服制剂，具体言之，本专利技术为每日口服一次的含有达方吡啶的医药片剂。
技术介绍
达方吡啶(Dalfampridine)，也可称之为4-氨基吡啶(4-Aminopyridine，简称4-AP)或氨吡啶(Fampridine)，其为一种化学式为C5H4N–NH2的有机化合物。达方吡啶常用以进行钾离子通道的研究，它也被制备成药物，用以改善多发性硬化症(Multiplesclerosis，简称MS)所引起的症状，此外，也用以改善具有相关疾病的成年人的行走能力。达方吡啶的安全性与有效性是受关注的议题。在已知的达方吡啶缓释片剂针对多发性硬化症的受试者的临床试验中，发现癫痫(Seizure)副作用的发生率似乎是与剂量相关的，从癫痫发作的受试者身上，可测得血药浓度范围为104微毫克/毫升至475微毫克/毫升，这也再次说明癫痫的发生率与剂量相关。虽然要正确定义促使受试者癫痫发作的达方吡啶血药浓度是相当困难的事，但有关研究显示，在不存在其他风险因素之下，当血药浓度接近100微毫克/毫升时，会增加癫痫发作的机会(ClinTher.2012；34:1056–1069)。另有研究也指出，当血药浓度低于约13微毫克/毫升时，对于改善多发性硬化症病患的行走速度的效果相当有限，其中，13微毫克/毫升的血药浓度相当于每日服用两次含有10毫克达方吡啶缓释片剂的稳态的最低血中浓度(CurrentMedicalResearch&OpinionVol.29,No.12,2013,1627–1636)。美国已有经过食品与药物管理局(FDA)许可上市的药物，商品名称为其为延缓释放的片剂且为每日需口服两次，每一个片剂包含有10毫克的达方吡啶及用以控制释放速率的聚合基质，所述的聚合基质为水凝胶基质(Hydrogelmatrix)，例如羟丙基甲基纤维素(Hydroxypropylmethylcellulose)，水凝胶基质为亲水性聚合物，湿润时会发生溶胀以形成凝胶，该片剂主要藉由溶胀片剂质量的扩散以及随时间的片剂表面的侵蚀来进行达方吡啶的释放，其中，释放速率可通过每片片剂中的聚合基质的使用量，以及聚合基质的固有粘度来进行控制。然而，上市产品的给药间隔需要被严格规范(每日服用两次，间隔约12小时)，藉以避免不必要的副作用，例如癫痫。除此之外，这种水凝胶基质系统的药物释放表现，相当容易受到药物与食物之间的交互作用影响，因而常出现剂量突释的情况，即药物于短时间内大量释放造成血药浓度急遽上升，进而产生有害的副作用。相较之下，每日服用一次的给药方式具有相当便利性，因而可改善病患的依从性并加强疗效。因此，有必要研发一种可提供稳定的药物释放表现，且为每日服用一次的达方吡啶药物制剂。
技术实现思路
有鉴于上述的问题，本专利技术人基于多年来从事相关行业的工作，针对现有制剂进行研究及分析，创造性地研发出较佳的缓释制剂；缘此，本专利技术的主要目的在于提供一种以渗透压方式控制达方吡啶释放的药物传递系统，其为每日口服一次且能提供良好的波动系数的含有达方吡啶的缓释口服制剂及其用途。为达上述的目的，本专利技术是揭露一种包括有一核芯及一半透膜的缓释口服制剂，又，缓释口服制剂的半透膜上具有至少一个孔，其是供以使药物释放出制剂之外，所述的核芯包括有达方吡啶或其药学上可接受的盐、渗透压剂以及可膨胀材料。且，核芯可选择性地形成为单一隔室或多个隔室。以多个隔室而言，其是为包括有达方吡啶的至少一个药物隔室以及至少一个推动隔室。以单一隔室而言，前述材料将被混合于隔室之中。除此之外，核芯更可选择性地于药物隔室与推动隔室之间再具有一聚合物隔室，聚合物隔室包括有至少一种聚合物，包括但不限于羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素(Ethylcellulose)或丙烯酸酯与甲基丙烯酸酯(Acrylicandmethacrylicacidesters)的共聚物。又，聚合物隔室亦可选择性地包括有达方吡啶。本专利技术的缓释口服制剂包括有5毫克至30毫克的达方吡啶，其可提供药物释放时间达至少18小时以上。且，于口服之后可选择性地具有2小时或少于2小时的初始迟滞期间。又，根据药代动力学的模拟结果，本专利技术的缓释口服制剂可提供血药浓度维持于约5微毫克/毫升至100微毫克/毫升之间达约3小时至21小时。又，本专利技术的缓释口服制剂可提供不高于约100微毫克/毫升的药物峰浓度。又，本专利技术的缓释口服制剂可于口服之后的第8小时或8小时以上达到药物峰浓度。再者，本专利技术的缓释口服制剂提供约150微毫克·小时/毫升至750微毫克·小时/毫升的时间零至无限大的血药浓度-时间曲线下总面积(AUC0-inf)。另外，本专利技术的缓释口服制剂提供良好的波动系数，具体而言，波动系数约为1.5，较好为少于1.5。本专利技术的缓释口服制剂具有用于制备治疗神经系统疾病的药物(例如，缓释的医药片剂)的用途，其是以每日口服一次的方式投予至所需个体，其中，所述的神经系统疾病包括但不限于脊髓损伤、阿尔茨海默氏病、多发性硬化症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症或脑卒中后的缺陷。具体实施方式为了使本揭示内容的叙述更加详尽与完备，下文针对了本专利技术的实施态样与具体实施例提出了说明性的描述；但这并非实施或运用本专利技术具体实施例的唯一形式。以下所揭露的各实施例，在有益的情形下可相互组合或取代，也可在一实施例中附加其他的实施例，而无须进一步的记载或说明。在以下描述中，将详细叙述许多特定细节以使读者能够充分理解以下的实施例，然而，可在无此等特定细节的情况下实践本专利技术的实施例。本说明书中「约」一词或其同义词，当使用于数值的变项时，是指实际数值落在平均值的可接受标准误差之内，视本专利技术所属
的技术人员的考量而定。本说明书中「药物」一词是指一种药理活性物质，或称为主要活性成分，其于人体内可产生所需要的作用，且这种作用通常是有益于人体的。本专利技术所述的药物是特别指达方吡啶或其衍生物，包括但不限于医药可接受的盐类、酯类、复合物、螯合物、晶笼化合物(Clathrate)、外消旋体或镜像异构体等。虽然本专利技术的实施例仅提供有限数量的药物形式，但其不应用以限制本专利技术。本说明书中「口服制剂」一词是指一种通过口腔投予的药剂形式，包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、膜剂、舌下含片、口内膏、口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂或糖浆剂，本专利技术的较佳的口服制剂为片剂，或称锭剂。本说明书中「辅料」一词是指一制剂中不具药效的医药可接受的物质，包括但不限于粘合剂、崩解剂、填充剂、成膜剂、香料、色料、润滑剂、助流剂、吸附剂、防腐剂、释放速率控制剂或甜味剂。本说明书中「释放速率」一词是指一药物制剂每单位时间的药物释放量，如毫克/小时。药物的释放速率可由习知的体外溶出试验而得，本专利技术所述的溶出试验是将缓释口服制剂置于装有500毫升的纯水的USP装置II(桨法)，并以水浴方式使其维持温度于37℃±0.5℃，又，于一定间隔时间下分别取等量的样本溶液，并将其注入于层析仪器藉以对药物释放量进行定量分析。本说明书中「常释」一词是指特定剂量的药物于2小时、1小时、30分钟或更短的时间内即完全释放。本专利技术是将特定剂量的达方吡啶溶于合适的医药可接受的载体，藉以形成涂布溶液，并将其涂布于缓释口服制剂的表面形成一常释层。于口本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种缓释口服制剂，其特征在于，所述缓释口服制剂包括有：具有至少一个隔室的核芯，该核芯包括达方吡啶或其药学上可接受的盐，以及一种以上的辅料，该辅料包括渗透压剂；半透膜，该核芯被该半透膜所包覆；以及至少一个孔，从该半透膜穿透至该核芯，该达方吡啶通过该孔释出。

【技术特征摘要】
2015.09.11 US 62/217,0491.一种缓释口服制剂，其特征在于，所述缓释口服制剂包括有：具有至少一个隔室的核芯，该核芯包括达方吡啶或其药学上可接受的盐，以及一种以上的辅料，该辅料包括渗透压剂；半透膜，该核芯被该半透膜所包覆；以及至少一个孔，从该半透膜穿透至该核芯，该达方吡啶通过该孔释出。2.如权利要求1所述的缓释口服制剂，其中，该核芯包括有至少一个药物隔室及至少一个推动隔室，该药物隔室包括达方吡啶，该推动隔室包括至少一个渗透压剂，所述渗透压剂选自水溶性盐类、亲水性聚合物、碳水化合物或水溶性氨基酸的群组中的一种或组合。3.如权利要求1所述的缓释口服制剂，其中，该核芯还包括可膨胀材料。4.如权利要求3所述的缓释口服制剂，其中，该可膨胀材料为渗透聚合物。5.如权利要求3所述的缓释口服制剂，其中，该可膨胀材料选自聚甲基丙烯酸甲酯、微晶纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚环氧乙烷、聚氧丙烯、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素及其钠盐或交联羧甲基纤维素钠的群组中的一种或组合。6.如权利要求2所述的缓释口服制剂，其中，该水溶性盐类选自氯化镁、硫酸镁、氯化锂、氯化钠、硫酸钠、磷酸钠、氯化钾、硫酸钾、磷酸钾、醋酸钠、醋酸钾、琥珀酸镁、苯甲酸钠、柠檬酸钠或抗坏血酸钠的群组中的一种或组合。7.如权利要求2所述的缓释口服制剂，其中，该水溶性盐类为氯化钠。8.如权利要求1所述的缓释口服制剂，其中，该半透膜包括至少一种涂布材料，该涂布材料选自醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、乙基纤维素、丙烯酸纤维素、二丙烯酸纤维素或三丙烯酸纤维素的群组中的一种或组合。9.如权利要求1所述的缓释口服制剂，其中，该半透膜的涂布量约占该核芯的重量的2％至20％。10.如权利要求1所述的缓释口服制剂，其中，该缓释口服制剂提供血药浓度维持于约5微毫克/毫升至100微毫克/毫升之间达约3小时至21小时。11.如权利要求1所述的缓释口服制剂，其中，该缓释口服制剂提供血药浓度维持于约10微毫克/毫升至30微毫克/毫升之间达约15小时至21小时。12.如权利要求1所述的缓释口服制剂，其中，该缓释口服制剂提供不高于约100微毫克/毫升的药物峰浓度。13.如权利要求1所述的缓释口服制剂，其中，该缓释口服制剂提供不高于约30微毫克/毫升的药物峰浓度。14.如权利要求1所述的缓释口服制剂，其中，该缓释口服制剂达到药物峰浓度的时间为口服后第8小时或8小时以上。15.如权利要求1所述的缓释口服制剂，其中，该缓释口服制剂提供约300微毫克·小时/毫升至750微毫克·小时/毫升的AUC0-inf。16.如权利要求1所述的缓释口服制剂，其中，该缓释口服制剂提供约300微毫克·小时/毫升至500微毫克·小时/毫升的AUC0-inf。17.如权利要求1所述的缓释口服制剂，其中，该缓释口服制剂的波动系数不高于1.5。18.如权利要求1所述的缓释口服制剂，其中，该缓释口服制剂的波动系数不高于1.0。19.如权利要求1所述的缓释口服制剂，其中，该缓释口服制剂在含有乙醇的溶媒下，该达方吡啶的释放量于一小时不超过25％(w/w)。20.如权利要求1所述的缓释口服制剂，其中，该缓释口服制剂在含有乙醇的溶媒下，该达方吡啶的释放量于二小时不超过40％(w/w)。21.一种缓释的医药片剂，其特征在于，所述缓释的医药片剂具有至少一个孔，该医药片剂包括：核芯，包括达方吡啶或其药学上可接受的盐，以及一种以上的辅料，该辅料包括渗透压剂，该透压剂可使该达方吡啶从该孔进行释放；以及半透膜，包括至少一种涂布材料，该半透膜包覆着该核芯。22.如权利要求21所述的缓释的医药片剂，其中，该达方吡啶占该医药片剂的重量的至少5％。23.如权利要求21所述的缓释的医药片剂，其中，该渗透压剂选自水溶性盐类、亲水性聚合物、碳水化合物或水溶性氨基酸的群组中的一种或组合。24.如权利要求21所述的缓释的医药片剂，其中，该渗透压剂选自氯化镁、硫酸镁、氯化锂、氯化钠、硫酸钠、磷酸钠、氯化钾、硫酸钾、磷酸钾、醋酸钠、醋酸钾、琥珀酸镁、苯甲酸钠、柠檬酸钠或抗坏血酸钠的群组中的一种或组合。25.如权利要求21所述的缓释的医药片...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨智尧，吴振森，黄世纬，蔡宜臻，张絜雯，张政伟，
申请(专利权)人：法德生技药品股份有限公司，
类型：发明
国别省市：中国台湾;71