用于治疗阿尔茨海默病的具有胆碱能毒蕈碱M1受体正变构调节剂活性的化合物制造技术

本发明专利技术提供了具有胆碱能毒蕈碱M1受体正变构调节剂活性，并且用作预防或治疗阿尔茨海默氏病、精神分裂症、疼痛、睡眠障碍、帕金森氏症痴呆、路易体痴呆，等等。本发明专利技术涉及式(I)所代表的化合物或其盐。其中，每个符号如说明书所述，或其盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含氮杂环化合物，其具有胆碱能毒蕈碱M1受体正变构调节剂活性(cholinergicmuscarinicM1receptorpositiveallostericmodulatoractivity)，并且用作药物，例如，预防或治疗阿尔茨海默氏病(Alzheimer’sdisease)、精神分裂症(schizophrenia)、疼痛(pain)、睡眠障碍(sleepdisorder)、帕金森氏症痴呆(Parkinson'sdiseasedementia)、路易体痴呆(dementiawithLewybodies)等等的药物。本文使用的正变构调节剂活性(positiveallostericmodulatoractivity)是指通过在与内原性活化剂(针对这种受体为乙酰胆碱)的位点不同的位点结合来增强受体功能的作用。(本专利技术的背景)乙酰胆碱是在中枢神经系统和神经肌肉的连接(副交感神经和运动神经)中诱导信号转导的神经传递质。在中枢神经系统中，乙酰胆碱神经元的起核在脑干和前脑中，并且那些乙酰胆碱神经元伸向大脑皮层、海马和缘域。另外，一些大脑区域(例如，纹状体)中的一些中间神经元使用乙酰胆碱作为神经传递质。乙酰胆碱受体分为配体依赖性离子通道(胆碱能烟碱性受体)和G蛋白偶联受体(胆碱能毒蕈碱性受体)。胆碱能毒蕈碱性受体是兴奋性的神经传递质乙酰胆碱的一种受体，并且基于通过蕈毒碱的选择性活化受体来命名。毒蕈碱性受体进一步分为M1至M5的亚型。已知的是，M1受体主要分布在脑中，并且尤其涉及学习、记忆、睡眠、神经性疼痛，等等。胆碱能的毒蕈碱M1受体在大脑生理方面的重要性为大家所熟知，并且预计增强M1受体功能的化合物可以用作预防或治疗精神疾病、神经变性疾病、记忆病症、疼痛、睡眠障碍、帕金森氏症痴呆、路易体痴呆等等的药物(非专利文献1)。WO02/081447A1(专利文献1)公开了下列化合物，作为具有肿瘤坏死因子-α(TNF-α)或cAMP磷酸二酯酶IV(PDE4)抑制活性并且用于预防或治疗炎症和自身免疫疾病的化合物。其中，每个符号如文献所定义。WO02/081446A1(专利文献2)公开了下列化合物，作为具有肿瘤坏死因子-α(TNF-α)或cAMP磷酸二酯酶IV(PDE4)抑制活性的化合物，并且用于预防或治疗炎症和自身免疫疾病。其中，每个符号如文献所定义。WO2006/020879A1(专利文献3)公开了作为谷氨酸受体增效剂的下列化合物，用于预防或治疗与谷氨酸功能障碍有关的精神神经病(psychoneuroticdisorder)。其中，每个符号如文献所定义。WO2013/063549A1(专利文献4)公开了下列化合物，作为用于预防或治疗与毒蕈碱性乙酰胆碱受体功能障碍有关的精神神经病的化合物。其中，每个符号如文献所定义。Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,20(2010)1792-1795(非专利文献2)公开了下列化合物作为M1受体正变构调节剂。Gordon,C.P.,Byrne,N.,McCluskey,A.GreenChem.,2010,12,1000-1006(非专利文献3)公开了与本专利技术的化合物相似的下列化合物。WO2010/096338A1(专利文献5)公开了作为M1受体正变构调节剂的下列化合物，用于预防或治疗阿尔茨海默氏病、精神分裂症、疼痛或睡眠障碍。其中，每个符号如文献所定义。WO95/030647A1(非专利文献6)公开了与本专利技术的化合物类似的下列化合物。其中，每个符号如文献所定义。WO2007/139464A1(专利文献7)公开了下列化合物作为CB1受体配体，并且用于预防或治疗疼痛、癌症、多发性硬化、帕金森氏症、亨丁顿舞蹈症、阿尔茨海默氏病、焦虑症、胃肠机能紊乱和心血管病症。其中，每个符号如文献所定义。US2008/0108659A1(专利文献8)公开了下列化合物，作为具有聚(ADP核糖)聚合酶(PARP)活性的化合物，并且用于预防或治疗癌症、中枢神经系统疾病、炎症疾病，等等。其中，每个符号如文献所定义。WO2011/006794A1(专利文献9)公开了下列化合物，作为选择性抑制聚(ADP-核糖)聚合酶PARP-1(相对于聚(ADP-核糖)聚合酶PARP-2)的活性的化合物，并且用于预防或治疗癌症、心血管病症、中枢神经系统病症，等等。其中，每个符号如文献所定义。WO2012/003147A1(专利文献10)公开了下列化合物，作为具有M1PAM活性的化合物，并且用于预防或治疗阿尔茨海默氏病、精神分裂症、疼痛、睡眠障碍，等等。其中，每个符号如文献所定义。WO2012/158475A1(专利文献11)公开了下列化合物，作为具有M1PAM活性的化合物，并且用于预防或治疗阿尔茨海默氏病及其它疾病。其中，每个符号如文献所定义。JP-B-S44-16647(专利文献12)公开了与本专利技术的化合物相似的下列化合物。文献列表专利文献专利文献1∶WO02/081447A1专利文献2∶WO02/081446A1专利文献3∶WO2006/020879A1专利文献4∶WO2013/063549A1专利文献5∶WO2010/096338A1专利文献6∶WO95/030647A1专利文献7∶WO2007/139464A1专利文献8∶US2008/0108659A1专利文献9∶WO2011/006794A1专利文献10∶WO2012/003147A1专利文献11∶WO2012/158475A1非专利文献12∶JP-B-S44-16647非专利文献非专利文献1∶NatureReviewsDrugDiscovery,2007,6,721-733。非专利文献2∶Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,20(2010)1792-1795。非专利文献3∶Gordon,C.P.,Byrne,N.,McCluskey,A.GreenChem.,2010,12,1000-1006。本专利技术概述本专利技术解决的问题本专利技术的目标是，研发具有胆碱能的毒蕈碱M1受体(M1受体)正变构调节剂活性的化合物，并且用作预防或治疗阿尔茨海默氏病、精神分裂症、疼痛、睡眠障碍、帕金森氏症痴呆、路易体痴呆等等的药物。本文使用的正变构调节剂活性是指通过在不同于内原性活化剂(针对这种受体为乙酰胆碱)的位点的位点结合来增强受体功能的作用。解决问题的方法本专利技术人进行了深入的研究，以图解决上述问题，并且发现下式(I)所代表的化合物具有胆碱能毒蕈碱M1受体正变构调节剂活性，这导致本专利技术的完成。相应地，本专利技术涉及下列内容。[1]式(I)代表的化合物∶其中R1是任选取代的5或6元环基团或任选取代的C1-6烷基；R2和R3相同或不同，并且各自是氢原子、卤素原子、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基或任选取代的C3-6环烷基；R4是卤素原子、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的氨基甲酰基或任选取代的3至8元环基团；环A是任选进一步取代的6元芳香环，或其盐(在本说明书中，指的是化合物(1))。[2]本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)代表的化合物∶其中R1是任选取代的5或6元环基团或任选取代的C1‑6烷基；R2和R3相同或不同，并且各自是氢原子、卤素原子、氰基、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C1‑6烷氧基或任选取代的C3‑6环烷基；R4是卤素原子、氰基、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C1‑6烷氧基、任选取代的氨基甲酰基或任选取代的3至8元环基团；环A是任选进一步取代的6元芳香环，或其盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.23 JP 2014-0895851.式(I)代表的化合物∶其中R1是任选取代的5或6元环基团或任选取代的C1-6烷基；R2和R3相同或不同，并且各自是氢原子、卤素原子、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基或任选取代的C3-6环烷基；R4是卤素原子、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的氨基甲酰基或任选取代的3至8元环基团；环A是任选进一步取代的6元芳香环，或其盐。2.按照权利要求1的化合物，其中，R1是(1)任选取代的苯基，(2)任选取代的C5-6环烷基，(3)任选取代的5或6元非芳香杂环基团，(4)任选取代的5或6元单环芳香杂环基团，或(5)任选取代的C1-6烷基，或其盐。3.按照权利要求1的化合物，其中，R4是(1)卤素原子，(2)氰基，(3)C1-6烷基，(4)任选取代的C1-6烷氧基，(5)任选取代的氨基甲酰基，或(6)任选取代的5或6元单环芳香杂环基团，或其盐。4.按照权利要求1的化合物，其中，环A是6元芳香环，除了被R4取代之外，还任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：(a)卤素原子，(b)C1-6烷基，和(c)C1-6烷氧基，或其盐。5.按照权利要求1的化合物，其中R1是(1)任选取代的苯基，(2)任选取代的C5-6环烷基，(3)任选取代的5或6元非芳香杂环基团，(4)任选取代的5或6元单环芳香杂环基团，或(5)任选取代的C1-6烷基；R2是(1)氢原子，(2)卤素原子，或(3)任选取代的C1-6烷基；R3是(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)氰基，(4)任选取代的C1-6烷基，(5)C1-6烷氧基，或(6)C3-6环烷基；R4是(1)卤素原子，(2)氰基，(3)C1-6烷基，(4)任选取代的C1-6烷氧基，(5)任选取代的氨基甲酰基，或(6)任选取代的5或6元单环芳香杂环基团；环A是6元芳香环，除了被R4取代之外，还任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：(a)卤素原子，(b)C1-6烷基，和(c)C1-6烷氧基，或其盐。6.按照权利要求1的化合物，其中R1是(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：(i)卤素原子，和(ii)氰基，(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C5-6环烷基：(i)羟基，(ii)任选被1至3个羟基取代的C1-6烷基，和(iii)C1-6烷氧基，(3)任选被1至3个羟基取代的5或6元单环非芳香杂环基团，(4)任选被1至3个卤素原子取代的5或6元单环芳香杂环基团，或(5)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：(i)羟基，和(ii)3至8元单环非芳香杂环基团；R2是(1)氢原子，(2)卤素原子，或(3)C1-6烷基；R3是(1)氢原子，(2)卤素原子，(3)氰基，(4)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，(5)C1-6烷氧基，或(6)C3-6环烷基；R4是(1)卤素原子，(2)氰基，(3)C1-6烷基，(4)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，(5)氨基甲酰基，(6)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，或(7)任选被1至3个C1-6烷基取代的5或6元单环芳香杂环基团；环A是6元芳香环，除了被R4取代之外，还任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代：(a)卤素原子，(b)C1-6烷基，和(c)C1-6烷氧基，或其盐。7.按照权利要求6的化合物，其中，在式(I)中，下式所代表的部分结构是下式所代表的部分结构∶或其盐。8.按照权利要求1的化合物，其中R1是(1)任选被1...

【专利技术属性】
技术研发人员：山田昌美，铃木新吉，杉本贵裕，中村实，坂本博辉，鎌田信，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP