异甘草素烟酰胺共晶及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物共晶技术领域，具体公开了一种异甘草素烟酰胺共晶及其制备方法。本发明专利技术药物共晶制备以异甘草素为药物活性成分，烟酰胺为共晶前驱体，采用溶剂辅助研磨法或溶剂混悬法结晶，所得共晶拥有全新结晶形态，与异甘草素及烟酰胺晶体特征全然不同。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物共晶
，具体涉及异甘草素烟酰胺共晶及其制备方法。
技术介绍
超分子化学由法国科学家Jean-MarieLehn于1987年首次提出，它是以分子间非共价键为基础，以超分子和分子聚集体为对象的化学，是一门研究分子组装和分子间键的学科。主要研究不同种分子间的非共价键相互作用，其核心内容是分子识别，即主体对底物分子间形成次级键最佳匹配的过程，是非共价键弱相互作用协同加和的体现；超分子自组装，即指构筑基元在一定条件下自发地形成有序结构的过程，是创造新物质和产生新功能的重要手段。从本质上看，共晶是一种超分子自组装系统(supermolecularsynthon)，是热力学、动力学和分子识别三者之间相互平衡的结果。在分子自组装的过程中，分子间的相互作用以及空间效应影响超分子网络的形成，而超分子网络又直接影响了晶体的构成。在共晶体系中，不同分子间的相互作用主要分为氢键、卤键、π堆积作用和范德华力这四种分子间作用力。生物质药学分类系统(thebiopharmaceuticsclassificationsystem,简称BCS)根据药物的溶解度和渗透性对药物的口服吸收性进行划分，其中BCSII级的药物占所有商业性和开发性药物总数的30％，它们的口服吸收性很大程度上受到溶解度的制约。晶型药物在制备过程中，为改善API的活性，常见方法就是化合物成盐或形成络合物。目前，仅有10种可用于成盐的酸性配位分子使用率超过1％，可用于成盐的碱性配位分子的使用率则更低。而形成药物共晶中的CCF可以包括生理上可接受的酸碱盐和非离子化分子，如食品添加剂，防腐剂，药用辅料，维生素，矿物质、氨基酸以及其他活性分子，甚至是其他的API等，他们可与API以氢键、π—π堆积、范德华力和其他非共价键相连而结合在同一晶格中。从化学角度讲，API分子本身并未发生变化，因此还保持原有的药效，而共晶药物的溶解度，生物利用度，稳定性等方面却会有极大的改善，尤其对于一些口服药物制剂的发展有非常积极的作用。因此药物共晶作为一种新型的药物固体型态有着比传统药物更多的优势。异甘草素(isoliquiritigenin)是两个苯环通过α，β不饱和羰基连接而成的异黄酮类化合物，为黄色针状结晶,难溶于水,溶于极性小的溶剂,如乙醚、氯仿等。近年来，异甘草素引起了广大研究者的兴趣，因为它具有各种药理活性，例如抗炎，抗氧化，抗癌，抗血管生成，抗过敏等作用。随着大量新型治疗药物被广泛使用在临床，带动了整个市场的高速增长，异甘草素为代表的天然药物也将成为国内外医药临床的关注热点。
技术实现思路
本专利技术的目的旨在提供一种异甘草素烟酰胺共晶及其制备方法。专利技术中用到的活性药物成分(API)为异甘草素，化学名称为(E)-1-(2,4-二羟基苯基)-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯-1-酮，分子式为C15H12O4，其结构式如a所示。专利技术中用到的共晶前躯体(cocrystalformer)为烟酰胺，分子式为C6H6N2O，其结构式如b所示。本专利技术晶体结构概述如下：两个异甘草素分子和两个烟酰胺分子通过氢键和堆积作用共同构成异甘草素烟酰胺药物共晶的基本结构单元。其中异甘草素分子中的羟基作为氢键给体，烟酰胺分子中的吡啶环氮原子作为氢键受体形成分子间氢键；此外异甘草素分子中羟基氧原子作为氢键受体，烟酰胺分子中的酰胺基氢作为氢键给体也形成了分子间氢键，两个异甘草素分子和两个烟酰胺分子通过氢键形成了由3个氢键环组成的四聚体。π-π堆积作用产生于环1(异甘草素C1-C6)至环1，环1至环3(异烟酰胺)，环2(异甘草素另一个环)至环2及环3至环3，堆积方向为沿b轴堆积。所形成的的药物共晶属单斜晶系，P2/n(13)的空间群，其晶胞参数为：轴长轴角α＝90°,β＝114.968(7)°,γ＝90°,Z＝4。并非任意与两者同类物质随意均能有效结合成共晶。因此本专利技术的目的是通过以下方式实现的：一种异甘草素烟酰胺共晶，该共晶是以异甘草素为药物活性成分(API)，烟酰胺为前驱体(CCF)，采用溶剂辅助研磨法或溶剂混悬法制备得到；所形成的的药物共晶属单斜晶系，P2/n(13)的空间群，其晶胞参数为：轴长轴角α＝90°,β＝114.968(7)°,γ＝90°,Z＝4，该共晶的粉末X射线衍射特征峰出现在4.604°、7.207°、14.420°、14.739°、15.000°、15.534°、16.143°、16.400°、18.433°、19.075°、22.793°、23.652°、24.613°、25.837°、26.288°、27.742°、32.627°及37.015°处。该共晶的DSC图在164.42℃有强吸热峰，拉曼光谱在1626.97、1611.04、1569.52、1520.20、1371.29、1316.52、1202.62、1164.41、1127.30、1031.78、892.19、538.38、411.64、382.89、332.67、115.89cm-1处有吸收峰。该共晶结合原理是两个异甘草素分子和两个烟酰胺分子组成异甘草素药物共晶的基本结构单元；其中异甘草素分子中的羟基作为氢键给体，烟酰胺分子中的吡啶环氮原子作为氢键受体形成分子间氢键。优选异甘草素与烟酰胺的摩尔比1:2～2:1。上述制备异甘草素异烟酰胺共晶的方法，该方法包括溶剂辅助研磨法或溶剂混悬法。所述的溶剂辅助研磨法具体包括以下步骤：将摩尔比为1:2～2:1将原料药异甘草素与烟酰胺放入研钵中混合，混合粉末中加入有机溶剂，室温下研磨10～60min后收集，得到异甘草素烟酰胺共晶，异甘草素和烟酰胺总质量与有机溶剂固液比为(50～150)mg/(0.015～0.200)ml。其中，有机溶剂为甲醇或乙醇。所述的溶剂混悬法具体包括以下步骤：将摩尔比1:2～2:1的异甘草素和烟酰胺以及有机溶剂室温搅拌4～6天，将所得的混悬液过滤，滤饼真空干燥，或室温放置溶剂挥干，得到异甘草素烟酰胺共晶，异甘草素和烟酰胺总质量与有机溶剂固液比为(30～120)mg/ml。所述的有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，优选有机溶剂为异丙醇。与现有技术比较本专利技术的有益效果：本专利技术涉及异甘草素烟酰胺共晶及其制备方法，选用原料药异甘草素作为活性药物组分API，异烟酰胺为药物前驱体，采用溶剂辅助研磨法或溶剂混悬法制备共晶，并进行了DSC、拉曼、粉末XRD等相关表征。结果表明，所述共晶结晶形态完全不同于现有技术的异甘草素或烟酰的结晶形态，得到的共晶能显著提高药物的溶解度，生物利用度，稳定性。此本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种异甘草素烟酰胺共晶，其特征在于：该共晶是以异甘草素为药物活性成分，烟酰胺为前驱体，采用溶剂辅助研磨法或溶剂混悬法制备得到；所形成的的药物共晶属单斜晶系，P 2/n(13)的空间群，其晶胞参数为：轴长轴角α＝90°,β＝114.968(7)°,γ＝90°,Z＝4，该共晶的粉末X射线衍射特征峰出现在4.604°、7.207°、14.420°、14.739°、15.000°、15.534°、16.143°、16.400°、18.433°、19.075°、22.793°、23.652°、24.613°、25.837°、26.288°、27.742°、32.627°及37.015°处。

【技术特征摘要】
1.一种异甘草素烟酰胺共晶，其特征在于：该共晶是以异甘草素为药物活性成分，烟酰
胺为前驱体，采用溶剂辅助研磨法或溶剂混悬法制备得到；所形成的的药物共晶属单斜晶
系，P2/n(13)的空间群，其晶胞参数为：轴长轴角α＝90°,β＝114.968(7)°,γ＝90°,Z＝4，该共晶的粉末X射线衍射特
征峰出现在4.604°、7.207°、14.420°、14.739°、15.000°、15.534°、16.143°、16.400°、
18.433°、19.075°、22.793°、23.652°、24.613°、25.837°、26.288°、27.742°、32.627°及
37.015°处。
2.根据权利要求1所述的异甘草素烟酰胺共晶，其特征在于：该共晶的DSC图在164.42
℃有强吸热峰，拉曼光谱在1626.97、1611.04、1569.52、1520.20、1371.29、1316.52、
1202.62、1164.41、1127.30、1031.78、892.19、538.38、411.64、382.89、332.67、115.89cm-1
处有吸收峰。
3.根据权利要求1所述的异甘草素烟酰胺共晶，其特征在于：异甘草素与烟酰胺混合的
摩尔比为1:2～2:1。
4.根据权利要求1所述的异甘草素烟酰胺共晶，其特征在于：该共晶具体是两个异甘草
素分子和两个烟酰胺分子组成异甘草素药物共晶...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡挺，秦昆明，黄雨婷，徐嘉，蔡宝昌，
申请(专利权)人：中国药科大学，南京海昌中药集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32