新型2，4-二硝基苯酚制剂和使用其的方法技术

本发明专利技术包括2，4-二硝基苯酚(DNP)的低剂量和缓释制剂。本发明专利技术的组合物用于预防或治疗需要其的对象中的疾病或紊乱，比如非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、胰岛素抗性和/或糖尿病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请依照35U.S.C.§119(e)要求2013年12月20日提交的美国临时专利申请号61/919,003和2013年8月30日提交的美国临时专利申请号61/872,294的优先权，其均在此通过引用以其全部并入本文。关于联邦政府赞助的研究或开发的声明本专利技术利用由美国国立卫生研究院授予的DK085638、DK040936和DK049230下的政府支持完成。政府在本专利技术中享有某些权利。专利技术背景非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是2型糖尿病(T2D)的发病机制中的关键因素并且影响了1/3的美国人(Shulman，2000，J.Clin.Invest.106：171-176；Petersen等，2005，Diabetes54：603-608；Samuel&Shulman，2012，Cell148：852-857；Boyle等，2010，Popul.Health.Metr.8：29)。NAFLD也是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化和肝细胞癌的发展的关键诱发因素。进一步地，在美国，NAFLD诱发的NASH可能很快超过C型肝炎和酒精性肝硬化成为肝移植的最普遍的适应症(Sanyal等，2010，Oncologist15Suppl.4：14-22；Stickel&Hellerbrand，2010，Gut59：1303-1307；Barry等，2010，J.Hepatol.56：1384-1391；White等，2012，Clin.Gastroenterol.Hepatol.10：1342-1359)。因此，迫切需要用于治疗NAFLD的新的和有效的疗法。一种最有特点的线粒体解偶联剂是2，4-二硝基苯酚(DNP)，其是使质子穿梭穿过线粒体膜——分散线粒体质子梯度并促进源自线粒体基质氧化的能量的散热——的质子载体。在1930年代，DNP广泛地用作体重减轻药物，但是由于发生致命的体温过高，其在1938年被美国食品和药物管理局撤出市场(Tainter等，1934，Am.J.PublicHealthNationsHealth24：1045-1053)。在本领域中存在对用于治疗NAFLD以及其它疾病和紊乱的组合物的需要。本专利技术解决了这个未满足的需要。
技术实现思路
本专利技术提供了预防或治疗需要其的对象中的疾病或紊乱的方法。本专利技术进一步提供了增加需要其的对象中的能量消耗的方法。本专利技术进一步提供了治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包括选自2，4-二硝基苯酚(DNP)、其盐、其溶剂化物、和其任意组合的化合物，其中所述化合物在缓释制剂中。在某些实施方式中，方法包括向对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包括选自DNP、其盐、其溶剂化物、和其任意组合的化合物。在某些实施方式中，疾病或紊乱是选自以下的至少一种：非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪肝、2型糖尿病(T2D)、获得性脂肪代谢障碍、遗传性脂肪代谢障碍、部分性脂肪代谢障碍、高三酸甘油脂血症、肥胖、代谢综合征、雷特综合征、与老化有关的代谢综合征、与增加的活性氧类别(ROS)有关的代谢疾病、弗里德赖希氏共济失调、胰岛素抗性、肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌。在某些实施方式中，对象患有选自以下的至少一种疾病或紊乱：NAFLD、NASH、脂肪肝、T2D、获得性脂肪代谢障碍、遗传性脂肪代谢障碍、部分性脂肪代谢障碍、高三酸甘油脂血症、肥胖、代谢综合征、雷特综合征、与老化有关的代谢综合征、与增加的ROS有关的代谢疾病、弗里德赖希氏共济失调、胰岛素抗性、肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌。在某些实施方式中，化合物的治疗有效剂量的范围从大约1mg/kg/天到大约10mg/kg/天。在其它实施方式中，组合物的施用给予对象中从大约0.05μM到大约200μM的范围内的化合物的稳态血浆浓度。在又其它实施方式中，组合物的施用给予对象中从大约0.5μM到大约50μM的范围内的化合物的稳态血浆浓度。在又其它实施方式中，组合物的施用给予对象中从大约3μM到大约5μM的范围内的化合物的稳态血浆浓度。在某些实施方式中，对象中化合物的稳态血浆浓度比对象中化合物的毒性浓度低大约50到大约100倍。在其它实施方式中，组合物的施用给予对象中治疗有效水平的化合物持续从大约12小时到大约24小时范围内的时间段。在某些实施方式中，每天向对象施用组合物一次、两次或三次。在其它实施方式中，组合物的施用不引起对象中显著的全身毒性或体温的显著增加。在又其它实施方式中，显著的全身毒性由肝酶、血液尿素氮或肌酸酐水平的增加——与不施用组合物的对象中相应的水平相比——指示。在又其它实施方式中，配制组合物用于口服施用。在某些实施方式中，对象进一步施用至少一种额外的治疗剂。在其它实施方式中，组合物和至少一种额外的治疗剂被共施用至对象。在又其它实施方式中，组合物和至少一种额外的治疗剂被共同配制。在某些实施方式中，对象是哺乳动物。在其它实施方式中，哺乳动物是人。在某些实施方式中，施用至对象的组合物的量给予对象中从大约0.05μM到大约200μM的范围内的化合物的稳态血浆浓度。在其它实施方式中，施用至对象的组合物的量给予对象中从大约0.5μM到大约50μM的范围内的化合物的稳态血浆浓度。在又其它实施方式中，施用至对象的组合物的量给予对象中从大约3μM到大约5μM的范围内的化合物的稳态血浆浓度。在又其它些实施方式中，对象中化合物的稳态血浆浓度比对象中化合物的毒性浓度低大约50到大约100倍。在又其它实施方式中，施用的组合物的量给予对象中治疗有效水平的化合物持续从大约12小时到大约24小时范围内的时间段。在又其它实施方式中，每天向对象施用组合物的量一次、两次或三次。在某些实施方式中，施用的组合物的量不引起对象中显著的全身毒性或体温的显著增加。在其它实施方式中，显著的全身毒性由肝酶、血液尿素氮或肌酸酐水平的增加——与不施用组合物的对象中相应的水平相比——指示。在又其它实施方式中，配制组合物用于口服施用。在又其它实施方式中，组合物进一步包括至少一种额外的治疗剂。在某些实施方式中，组合物中的化合物用包衣包被，所述包衣包括选自羟丙基纤维素和乙基纤维素中的至少一种。在其它实施方式中，包衣进一步包括选自滑石和癸二酸二丁酯中的至少一种。在又其它实施方式中，化合物是珠或球的形式。在又其它实施方式中，包含化合物的珠或球进一步包括选自甘露醇、微晶纤维素和羟丙基甲基纤维素中的至少一种。附图说明当结合附图阅读本文档来自技高网...

【技术保护点】
预防或治疗需要其的对象中的疾病或紊乱的方法，所述方法包括给所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包括选自2，4‑二硝基苯酚(DNP)、其盐、其溶剂化物、和其任意组合的化合物，其中所述组合物在所述对象中提供所述化合物的缓释，和其中所述疾病或紊乱是选自以下的至少一种：非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪肝、2型糖尿病(T2D)、获得性脂肪代谢障碍、(遗传性)脂肪代谢障碍、部分性脂肪代谢障碍、高三酸甘油脂血症、肥胖、代谢综合征、雷特综合征、与老化有关的代谢综合征、与增加的活性氧类别(ROS)有关的代谢疾病、弗里德赖希氏共济失调、胰岛素抗性、肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌，由此所述对象中的所述疾病或紊乱在所述对象中被治疗或预防。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.08.30 US 61/872,294;2013.12.20 US 61/919,0031.预防或治疗需要其的对象中的疾病或紊乱的方法，所述方法包括给所述对象施用治疗
有效量的药物组合物，所述药物组合物包括选自2，4-二硝基苯酚(DNP)、其盐、其溶剂化物、
和其任意组合的化合物，
其中所述组合物在所述对象中提供所述化合物的缓释，和
其中所述疾病或紊乱是选自以下的至少一种：非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性
脂肪性肝炎(NASH)、脂肪肝、2型糖尿病(T2D)、获得性脂肪代谢障碍、(遗传性)脂肪代谢障
碍、部分性脂肪代谢障碍、高三酸甘油脂血症、肥胖、代谢综合征、雷特综合征、与老化有
关的代谢综合征、与增加的活性氧类别(ROS)有关的代谢疾病、弗里德赖希氏共济失调、胰岛
素抗性、肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌，
由此所述对象中的所述疾病或紊乱在所述对象中被治疗或预防。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物的所述治疗有效剂量的范围为从大约1
mg/kg/天到大约10mg/kg/天。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物的施用给予所述对象中大约0.05μM到
大约200μM范围内的所述化合物的稳态血浆浓度。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述组合物的施用给予所述对象中大约0.5μM到
大约50μM范围内的所述化合物的稳态血浆浓度。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述组合物的施用给予所述对象中大约3μM到大
约5μM范围内的所述化合物的稳态血浆浓度。
6.根据权利要求3所述的方法，其中所述对象中所述化合物的所述稳态血浆浓度比所述
对象中所述化合物的毒性浓度低大约50到大约100倍。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物的施用给予所述对象中所述化合物的治
疗有效水平持续大约12小时到大约24小时范围内的时间段。
8.根据权利要求1所述的方法，其中施用所述组合物给所述对象每天一次、两次或三次。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物的施用不引起所述对象中显著的全身毒
性或体温的显著增加。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述显著的全身毒性由与不施用所述组合物的所
述对象中相应水平相比，肝酶、血液尿素氮或肌酸酐的水平的增加所指示。
11.根据权利要求1所述的方法，其中配制所述组合物用于口服施用。
12.根据权利要求1所述的方法，进一步包括给所述对象施用至少一种另外的治疗剂。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述组合物和所述至少一种另外的治疗剂被共施
用给所述对象。
14.根据权利要求13所述的方法，其中共同配制所述组合物和所述至少一种另外的治疗
剂。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述对象是哺乳动物。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
17.增加需要其的对象中的能量消耗的方法，所述方法包括给对象施用治疗有效量的药
物组合物，所述药物组合物包括选自2，4-二硝基苯酚(DNP)、其盐、其溶剂化物、和其任意组
合的化合物，
其中所述组合物在所述对象中提供所述化合物的缓释，
由此所述对象中的能量消耗增加。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述对象患有选自以下的至少一种疾病或紊乱：
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪肝、2型糖尿病(T2D)、获
得性脂肪代谢障碍、脂肪代谢障碍(遗传性)、部分性脂肪代谢障碍、高三酸甘油脂血症、肥
胖、代谢综合征、雷特综合征、与老化有关的代谢综合征、与增加的活性氧类别(ROS)有关的
代谢疾病、弗里德赖希氏共济失调、胰岛素抗性、肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌。
19.根据权利要求17所...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·I·舒尔曼，R·J·佩里，
申请(专利权)人：耶鲁大学，
类型：发明
国别省市：美国;US