本发明专利技术提供了一种8‑氯‑1‑环丙基‑7‑氟‑9‑甲基‑4‑氧‑4‑氢‑喹嗪‑3‑羧酸酯及其合成方法。该合成方法包括如下步骤：将化合物6和叔丁基二甲基氯硅烷在碱作用下，在第一溶剂中进行反应，得到化合物12；将化合物12和3‑乙氧基‑2‑氟丙烯酰氯在低温条件下、碱作用下在第二溶剂中进行反应，得到化合物13；将化合物13和酸在第三溶剂中反应成环，得到化合物14；将化合物14在氯化氢/甲醇或氯化氢/乙醇溶液中进行反应，得到化合物15；将化合物15和三氯氧磷在第四溶剂中进行反应，得到终产物。本发明专利技术的合成方法先进行关环反应、后进行氰基的水解，能够有效提高中间步骤的产率。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4-氢-喹嗪-3-羧酸酯及其合成方法，属于化学合成
技术介绍
现有技术中，8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4-氢-喹嗪-3-羧酸酯的合成方法通过如下合成路线进行的：在这个合成路线中，由于由化合物8制备得到化合物9的产率以及由化合物9制备得到化合物10的产率低，这两步的总产率只有25％左右，导致最终产物8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4-氢-喹嗪-3-羧酸酯(化合物11)的收率偏低。
技术实现思路
鉴于上述现有技术存在的缺陷，本专利技术的目的是提出一种8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4-氢-喹嗪-3-羧酸酯及其合成方法，能够提高中间步骤的产率，从而提高最终产物的8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4-氢-喹嗪-3-羧酸酯的收率。本专利技术的目的通过以下技术方案得以实现：一种8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4-氢-喹嗪-3-羧酸酯的合成方法，其合成的流程如下：其包括如下步骤：步骤一，将化合物5-环丙基-6-乙基-2-羟基烟氰(6)和叔丁基二甲基氯硅烷在碱作用下，在第一溶剂中进行反应，得到化合物2-[(叔丁基二甲基硅基)氧]-5-环丙基-6-乙基烟氰(12)；步骤二，将化合物2-[(叔丁基二甲基硅基)氧]-5-环丙基-6-乙基烟氰和3-乙氧基-2-氟丙烯酰氯在低温条件和碱作用下、在第二溶剂中进行反应，得到化合物(Z)-2-[(叔丁基二甲基硅基)氧]-5-环丙基-6-(5-乙氧基-4-氟-3-氧戊-4-烯-2-基)烟氰(13)；步骤三，将化合物(Z)-2-[(叔丁基二甲基硅基)氧]-5-环丙基-6-(5-乙氧基-4-氟-3-氧戊-4-烯-2-基)烟氰和酸在第三溶剂中反应成环，得到化合物1-环丙基-7-氟-8-羟基-9-甲基-4-氧-4氢-喹嗪-3-氰基(14)；步骤四，将化合物1-环丙基-7-氟-8-羟基-9-甲基-4-氧-4氢-喹嗪-3-氰基在氯化氢/甲醇或氯化氢/乙醇溶液中进行反应，得到化合物1-环丙基-7-氟-8-羟基-9-甲基-4-氧-4氢-喹嗪-3-羧酸酯(15)；步骤五，将化合物1-环丙基-7-氟-8-羟基-9-甲基-4-氧-4氢-喹嗪-3-羧酸酯和三氯氧磷在第四溶剂中进行反应，得到化合物8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4-氢-喹嗪-3-羧酸酯(11)。上述的合成方法中，所述第一溶剂可以为合适的本领域的常用溶剂，优选的，步骤一中，所述第一溶剂包括二氯甲烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种的组合。上述的合成方法中，优选的，步骤一中，所述碱包括三乙胺、二异丙基乙胺、咪唑和N-甲基吗啉中的一种或几种的组合。上述的合成方法中，优选的，步骤二中，所述低温条件为-100-0℃。上述的合成方法中，优选的，步骤二中，所述碱包括六甲基二硅氨基锂、六甲基二硅氨基钠、六甲基二硅氨基钾和二异丙基氨基锂中的一种或几种的组合。上述的合成方法中，所述第二溶剂可以为合适的本领域的常用溶剂，优选的，步骤二中，所述第二溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯和甲基叔丁基醚中的一种或几种的组合。上述的合成方法中，所述第三溶剂可以为合适的本领域的常用溶剂，优选的，步骤三中，所述第三溶剂包括甲苯、二甲苯和苯中的一种或几种的组合。上述的合成方法中，所述酸可以为合适的本领域常用的酸，优选的，步骤三中，所述酸为对甲苯磺酸和/或甲烷磺酸。上述的合成方法中，所述第四溶剂可以为合适的本领域的常用溶剂，优选的，步骤五中，所述第四溶剂为所述第四溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷和甲苯中的一种或几种的组合中的一种或几种的组合。上述的合成方法中，优选的，所述化合物5-环丙基-6-乙基-2-羟基烟氰是通过如下方法制备得到的：在氮气保护下，将二苯基磷氧、多聚甲醛、甲苯、吗啡啉和盐酸混合反应，得到化合物将化合物和正丁基锂/正己烷溶液在四氢呋喃溶剂中进行反应，然后再加入环丙甲醛进行反应，得到化合物将化合物和叔丁基醇钾进行反应，得到化合物将化合物和丙酰氯在甲苯和三乙胺的混合溶剂中进行反应，得到化合物将化合物和氰基乙酰胺在氢化钠的二甲基甲酰胺溶液中进行反应，得到化合物5-环丙基-6-乙基-2-羟基烟氰(6)。本专利技术还提供上述的合成方法制备得到的8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4-氢-喹嗪-3-羧酸酯。本专利技术的突出效果为：本专利技术的8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4-氢-喹嗪-3-羧酸酯的合成方法先进行关环反应、后进行氰基的水解，能够有效提高中间步骤的产率，可以将中间步骤的产率提高到60％以上，从而提高最终产物的8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4-氢-喹嗪-3-羧酸酯的收率。具体实施方式为了对本专利技术的技术特征、目的和有益效果有更加清楚的理解，现对本专利技术的技术方案进行以下详细说明，但不能理解为对本专利技术的可实施范围的限定。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。实施例本实施例提供一种8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4-氢-喹嗪-3-羧酸酯，其是通过如下方法合成的：(1)化合物2的合成：在氮气保护下依次加入二苯基磷氧(180g)、多聚甲醛(32g)、甲苯(2L)、吗啡啉(85.3g)、浓盐酸(20mL)，加热至110℃并使用分水器分水。反应30分钟。将反应温度缓慢降至0到5℃，继续搅拌1.5小时。然后过滤、烘干滤饼，得到化合物2(255g，产率：95.2％)。化合物2的质谱数据为：MS(ESI)302(M+H)。(2)化合物3的合成：氮气保护下，将化合物2(255g)、四氢呋喃(1.8L)加入反应瓶中。在0到5℃下，缓慢滴加正丁基锂/正己烷溶液(610mL，2.5M)，并在0到5℃温度条件下搅拌1小时。然后向反应液中滴加环丙甲醛(89g)，并在0到5℃温度条件下反应30分钟。反应液用饱和的氯化铵水溶液(1L)淬灭，分出有机相，水相用二氯甲烷(500mL)萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液浓缩至干得到化合物3(314.3g，产率：100％)。化合物3的质谱数据为：MS(ESI)372(M+H)。(3)化合物4的合成：将化合物3(314.3g)溶于无水四氢呋喃(3L)中，置换为氮气氛围，将化合物3的四氢呋喃溶液降至0到10℃，分批加入叔丁基醇钾(142.4g)，室温搅拌过夜。反应液降温至0到10℃，向反应液中加入冰水(1L)、石油醚(1L)，搅拌10分钟，分液。水相用石油醚(0.5L)萃取一次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干即得粗品(130g)，减压蒸馏得到纯化的化合物4(90g，产率：69.2％)。化合物4的谱图数据为：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.2(m,2H),0.63(m,2H),1.30(m,1H),2.78(t,4H),3.71(t,4H),4.18(dd,1H),5.92(d,1H)；MS(ESI)154(M+H)。(4)化合物本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种8‑氯‑1‑环丙基‑7‑氟‑9‑甲基‑4‑氧‑4‑氢‑喹嗪‑3‑羧酸酯的合成方法，其包括如下步骤：步骤一，将化合物5‑环丙基‑6‑乙基‑2‑羟基烟氰和叔丁基二甲基氯硅烷在碱作用下，在第一溶剂中进行反应，得到化合物2‑[(叔丁基二甲基硅基)氧]‑5‑环丙基‑6‑乙基烟氰；步骤二，将化合物2‑[(叔丁基二甲基硅基)氧]‑5‑环丙基‑6‑乙基烟氰和3‑乙氧基‑2‑氟丙烯酰氯在低温条件和碱的作用下、在第二溶剂中进行反应，得到化合物(Z)‑2‑[(叔丁基二甲基硅基)氧]‑5‑环丙基‑6‑(5‑乙氧基‑4‑氟‑3‑氧戊‑4‑烯‑2‑基)烟氰；步骤三，将化合物(Z)‑2‑[(叔丁基二甲基硅基)氧]‑5‑环丙基‑6‑(5‑乙氧基‑4‑氟‑3‑氧戊‑4‑烯‑2‑基)烟氰和酸在第三溶剂中反应成环，得到化合物1‑环丙基‑7‑氟‑8‑羟基‑9‑甲基‑4‑氧‑4氢‑喹嗪‑3‑氰基；步骤四，将化合物1‑环丙基‑7‑氟‑8‑羟基‑9‑甲基‑4‑氧‑4氢‑喹嗪‑3‑氰基在氯化氢/甲醇或氯化氢/乙醇溶液中进行反应，得到化合物1‑环丙基‑7‑氟‑8‑羟基‑9‑甲基‑4‑氧‑4氢‑喹嗪‑3‑羧酸酯；步骤五，将化合物1‑环丙基‑7‑氟‑8‑羟基‑9‑甲基‑4‑氧‑4氢‑喹嗪‑3‑羧酸酯和三氯氧磷在第四溶剂中进行反应，得到化合物8‑氯‑1‑环丙基‑7‑氟‑9‑甲基‑4‑氧‑4‑氢‑喹嗪‑3‑羧酸酯。...
【技术特征摘要】
1.一种8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4-氢-喹嗪-3-羧酸酯的合成方法，其包括如下步骤：步骤一，将化合物5-环丙基-6-乙基-2-羟基烟氰和叔丁基二甲基氯硅烷在碱作用下，在第一溶剂中进行反应，得到化合物2-[(叔丁基二甲基硅基)氧]-5-环丙基-6-乙基烟氰；步骤二，将化合物2-[(叔丁基二甲基硅基)氧]-5-环丙基-6-乙基烟氰和3-乙氧基-2-氟丙烯酰氯在低温条件和碱的作用下、在第二溶剂中进行反应，得到化合物(Z)-2-[(叔丁基二甲基硅基)氧]-5-环丙基-6-(5-乙氧基-4-氟-3-氧戊-4-烯-2-基)烟氰；步骤三，将化合物(Z)-2-[(叔丁基二甲基硅基)氧]-5-环丙基-6-(5-乙氧基-4-氟-3-氧戊-4-烯-2-基)烟氰和酸在第三溶剂中反应成环，得到化合物1-环丙基-7-氟-8-羟基-9-甲基-4-氧-4氢-喹嗪-3-氰基；步骤四，将化合物1-环丙基-7-氟-8-羟基-9-甲基-4-氧-4氢-喹嗪-3-氰基在氯化氢/甲醇或氯化氢/乙醇溶液中进行反应，得到化合物1-环丙基-7-氟-8-羟基-9-甲基-4-氧-4氢-喹嗪-3-羧酸酯；步骤五，将化合物1-环丙基-7-氟-8-羟基-9-甲基-4-氧-4氢-喹嗪-3-羧酸酯和三氯氧磷在第四溶剂中进行反应，得到化合物8-氯-1-环丙基-7-氟-9-甲基-4-氧-4-氢-喹嗪-3-羧酸酯。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤一中，所述第一溶剂包括二氯甲烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种的组合。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤一中，所述碱包括三乙胺、二异丙基乙胺、咪...
【专利技术属性】
技术研发人员：马振坤，贺世杰，丁俊，
申请(专利权)人：丹诺医药苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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