一种3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸的制备方法。具体而言，本发明专利技术的制备方法以过氧化氢为氧化剂，在酸催化剂的参与下氧化鹅去氧胆酸，得到3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸，其中鹅去氧胆酸和过氧化氢之间的质量比为1:0.05~0.15。本发明专利技术的制备方法具有反应条件温和、安全，操作简便、可控，成本低，收率高，低污染等特点，具备广阔的开发和应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸的制备方法。
技术介绍
3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸的相关信息如下所述：中文名称：3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸，又称7-酮石胆酸（7-Ketolithocholicacid）或7-氧代石胆酸（7-Oxolithocholicacid）；英文名称：3-Alpha-hydroxy-7-oxo-5-beta-cholanicacid；CAS：4651-67-6；结构式：分子式：C24H38O4；分子量：390.56；性状：白色结晶性粉末；无臭；不溶于水，溶于醇。3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸是制备奥贝胆酸的重要中间体，同时也是制备熊去氧胆酸的重要中间体。由Intercept制药公司研制开发的奥贝胆酸（Obeticholicacid，OCA，又称6-乙基鹅去氧胆酸，其结构如下所示），属于鹅去氧胆酸的结构修饰物，是一种半合成的初级胆汁酸鹅去氧胆酸的类似物，能够选择性激活胆汁酸核受体FXR。OCA具有较好的抗胆汁淤积、抗炎症和抗纤维化的作用，可用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病，是首个用于治疗胆汁淤积性肝病的药物。熊去氧胆酸（Ursodeoxycholicacid，UDCA，其结构如下所示）为有机化合物，其主要成分是3a,7β-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸，无臭，味苦。本品在乙醇中易溶，在氯仿中不溶，<br>在冰醋酸中易溶，在氢氧化钠试液中溶解。本品可促进内源性胆汁酸的分泌，减少重吸收；拮抗疏水性胆汁酸的细胞毒作用，保护肝细胞膜；溶解胆固醇性结石；并具有免疫调节作用。医学上用于增加胆汁酸分泌，并使胆汁成分改变，降低胆汁中胆固醇及胆固醇脂，有利于胆结石中的胆固醇逐渐溶解。目前，通常对鹅去氧胆酸进行氧化来制备3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸，常用的几种氧化法如下：（1）以丙酮、水为介质的N-溴代丁二酰亚胺（NBS）氧化法；（2）有机铬盐氧化剂氧化法；（3）次氯酸钠氧化法；（4）电化学氧化法。但是，上述方法中存在以下弊端：（1）N-溴代丁二酰亚胺氧化法产生的有机废水较多，并且难以控制氧化反应终点；（2）有机铬盐氧化剂的氧化热效应大，选择性较差；（3）次氯酸钠水溶液与原料以及有机溶剂的相溶性较差，不利于反应的进行；（4）电化学氧化法需要特殊种类的电解槽，而这些电解槽多为非标设备，加工和采购比较困难，并且反应过程受到电流、电压、电极材料、酸、碱、溶剂种类、温度等多种因素影响，难以组合与优化。
技术实现思路
针对上述情况，本专利技术公开了一种制备3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸的新方法，该方法采用价廉易得的过氧化氢作为氧化剂，氧化鹅去氧胆酸，制得3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸。具体而言，本专利技术提供了一种3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸的制备方法，其包括下列步骤：（1）按照鹅去氧胆酸:醇类溶剂:酸催化剂=1:5~10:0.1的质量比，向反应容器中加入鹅去氧胆酸、醇类溶剂和酸催化剂，在搅拌条件下加热至30~50℃，并保持0.5~1小时；（2）冷却至2~5℃后，按照鹅去氧胆酸:过氧化氢=1:0.05~0.15的质量比，滴加过氧化氢水溶液，并控制滴加过程中的体系温度在15℃以内，滴加完毕后，于10~12℃反应3~5小时；（3）反应完毕后，回收醇类溶剂并加水搅拌，经过滤、水洗、干燥，得到3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸。优选地，在上述制备方法中，步骤（1）中所述鹅去氧胆酸、醇类溶剂、酸催化剂之间的质量比为1:6~8:0.1。优选地，在上述制备方法中，步骤（1）中所述醇类溶剂为水溶性小分子醇，优选甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种。优选地，在上述制备方法中，步骤（1）中所述酸催化剂为无机酸或有机酸，优选硫酸、柠檬酸、酒石酸中的任意一种。优选地，在上述制备方法中，步骤（1）中所述搅拌为机械搅拌或磁力搅拌，优选机械搅拌。优选地，在上述制备方法中，步骤（2）中所述鹅去氧胆酸、过氧化氢之间的质量比为1:0.09。优选地，在上述制备方法中，步骤（2）中所述过氧化氢水溶液中过氧化氢的质量百分比为25%~30%，优选28%。与现有技术相比，本专利技术的制备方法以鹅去氧胆酸作为原料，采用过氧化氢作为氧化剂，在酸催化剂的参与下经氧化制得3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸。本专利技术的制备方法具有反应条件温和、安全，操作简便、可控，成本低，收率高，低污染等特点，具备广阔的开发和应用前景。附图说明图1为本专利技术的实施例1中用于制备3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸的反应方程式。图2为本专利技术的实施例1中制备的3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸的红外光谱图。具体实施方式下面将结合附图和具体实施例对本专利技术做出进一步的说明，但是本领域技术人员应当理解的是，本专利技术的保护范围并不限于下列具体实施例。另外，除非另有特殊说明，下列实施例中所使用的各种试剂、材料、仪器等均可通过商业手段获得。实施例1：3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸的制备和纯化。（1）3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸的制备：向三口烧瓶中加入鹅去氧胆酸（50g）、甲醇（300g）和柠檬酸（5g），机械搅拌下加热至50℃，并保持30min；冷却至5℃后，滴加过氧化氢水溶液（16g，28wt%），并控制滴加温度在15℃以内，滴加完毕后，于10℃保温反应5h；保温反应完毕后，回收甲醇（200g）并加入水（500g），搅拌2h，经过滤、水洗、干燥，得到3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸粗品。（2）3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸的纯化：将步骤（1）中制得的粗品加入到异丙醇和乙酸乙酯（异丙醇:乙酸乙酯=1:3（v/v））的混合溶剂中，机械搅拌下加热回流30min；回流完毕后，加入活性炭脱色，过滤；机械搅拌下将滤液冷却至2℃，停止搅拌，并采用每隔20min搅拌5min的方式保温3h，过滤；经乙酸乙酯漂洗、干燥，得到精制的3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸（41g）；含量：98.2%；收率：82.5%；熔点：200~206℃；红外图谱如图2所示。实施例2：3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸的制备和纯化。（1）3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸的制备：向三口烧瓶中加入鹅去氧胆酸（80g）、乙醇（640g）和酒石酸（8g），机械搅拌下加热至45℃，并保持30min；冷却至5℃后，滴加过氧化氢水溶液（26g，28wt%），并控制滴加温度在15℃以内，滴加完毕后，于本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种3α‑羟基‑7‑氧代‑5β‑胆烷酸的制备方法，其包括下列步骤：1）按照鹅去氧胆酸:醇类溶剂:酸催化剂=1:5~10:0.1的质量比，向反应容器中加入鹅去氧胆酸、醇类溶剂和酸催化剂，在搅拌条件下加热至30~50℃，并保持0.5~1小时；2）冷却至2~5℃后，按照鹅去氧胆酸:过氧化氢=1:0.05~0.15的质量比，滴加过氧化氢水溶液，并控制滴加过程中的体系温度在15℃以内，滴加完毕后，于10~12℃反应3~5小时；3）反应完毕后，回收醇类溶剂并加水搅拌，经过滤、水洗、干燥，得到3α‑羟基‑7‑氧代‑5β‑胆烷酸。

【技术特征摘要】
1.一种3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸的制备方法，其包括下列步骤：
1）按照鹅去氧胆酸:醇类溶剂:酸催化剂=1:5~10:0.1的质量比，向反应容器中加入鹅
去氧胆酸、醇类溶剂和酸催化剂，在搅拌条件下加热至30~50℃，并保持0.5~1小时；
2）冷却至2~5℃后，按照鹅去氧胆酸:过氧化氢=1:0.05~0.15的质量比，滴加过氧化氢
水溶液，并控制滴加过程中的体系温度在15℃以内，滴加完毕后，于10~12℃反应3~5小时；
3）反应完毕后，回收醇类溶剂并加水搅拌，经过滤、水洗、干燥，得到3α-羟基-7-氧代-5
β-胆烷酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤1）中所述鹅去氧胆酸、醇类溶剂、酸催化剂之间的质量比为1:6~8:0.1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤1）中所述醇类溶剂为水溶性小分...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈建伟，刘敏，
申请(专利权)人：苏州敬业医药化工有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32