一种轴向取代的酞菁硅配合物及其阿霉素偶联物制造技术

本发明专利技术公开了一种轴向取代的酞菁硅配合物及其阿霉素偶联物，以及它们的制备方法与应用，属于光敏剂和药物制备技术领域。本发明专利技术所得配合物可制成新型高效光动力药物或光敏剂，并可与阿霉素制成酞菁硅-阿霉素偶联物，该偶联剂具有光动力治疗和化疗双重效应，可制成新型抗癌药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制备
，具体涉及一种轴向取代的酞菁硅配合物及其阿霉素偶联物，以及它们的制备方法与应用。
技术介绍
光动力治疗（或称光动力疗法），实质上是光敏剂（或称光敏药物）的光敏化反应在医学领域的应用，其作用过程是先将光敏剂注入机体，等待一段时间使光敏剂在靶体中相对富集后，用特定波长的光照射靶体（对体腔内的目标可借助光纤等介入技术导入光源），使富集在靶体中的光敏剂在光激发下发生一系列光物理、光化学反应，产生活性氧，进而破坏靶体（例如癌细胞和癌组织），因此，光动力治疗的关键在于光敏剂。至今，获准在临床上正式使用的光敏剂主要为血卟啉衍生物。在美国、加拿大、德国、日本等国，使用的是Photofrin（美国FDA于1995年正式批准Photofrin用于临床治疗癌症），它是从母牛血液中提取并进行化学改性的血卟啉低聚物的混合物。虽然血卟啉衍生物显示了一定的疗效，但也暴露了其严重缺点：最大吸收波长（380-420nm）不在对人体组织透过率较佳的红光区(650-800nm)，皮肤光毒性大，且混合物组成不稳定等，使其临床应用受到限制。所以，开发新一代光动力药物（光敏剂）是国际上的研究热点。由于具有最大吸收波长位于易透过人体组织的红光区域、暗毒性低等特点，酞菁金属配合物作为新型光敏剂的应用受到高度重视。但是，目前所报道的具有生物活性的酞菁配合物仍存在不足之处，如缺乏两亲性、稳定性差、合成路线复杂、生物选择性不佳等等，需要进行进一步改善。另一方面，由于光敏剂和光动力治疗潜在的巨大的经济社会价值、极大的应用范围以及治疗病灶的细化，制备出更多具有比较优势的酞菁配合物作为候选药物是十分必要的。同时，近年来的研究表明，将光动力疗法与化学疗法联合使用，不仅能有效地降低化疗药的副作用，逆转其多药耐药性，还能发挥光/化疗双重抗癌疗效，具有显著的临床应用前景。但是，目前仍缺乏高效的联用药物，特别是具有靶向功能的联用药物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种轴向取代的酞菁硅配合物及其制备方法与应用，并在此基础上提供一种具有光/化疗双重效应的酞菁硅-阿霉素偶联物。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种轴向末端羧基二取代的酞菁硅配合物，其结构如式（1）所示：式（1）。式（1）所述轴向取代的酞菁硅配合物的制备方法为：以2-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]硅酞菁和戊二酸酐为反应物，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在N,N-二异丙基乙胺存在和氮气保护下，室温~35℃搅拌反应12~36小时，然后采用柱层析法分离获得所述轴向末端羧基二取代硅酞菁；其中，2-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]硅酞菁与戊二酸酐的摩尔比为1:2.2~6.0；N,N-二异丙基乙胺的用量为每mmol2-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]硅酞菁使用1.5~3mmol。一种轴向末端二肽取代的酞菁硅配合物，其结构如式（2.1-2.2）所示：式（2.1），或式（2.2）。式（2.1-2.2）所述轴向取代的酞菁硅配合物的制备方法包括以下步骤：1）以轴向末端羧基取代硅酞菁和N-羟基琥珀酰亚胺为反应物，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐存在和氮气保护下，-5~5℃中搅拌反应1~2小时，然后于室温~35℃继续搅拌反应12~36小时，再采用柱层析法分离得到硅酞菁羧基活化物；2）以步骤1）所得硅酞菁羧基活化物和甘氨酸-脯氨酸二肽为原料，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在N，N-二异丙基乙胺存在和氮气保护下，室温~35℃下搅拌反应2~6小时，然后采用柱层析法分离得到所述轴向末端二肽取代硅酞菁；其中，步骤1）中轴向末端羧基取代硅酞菁与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1.5~5，所述轴向末端羧基取代硅酞菁为轴向末端羧基二取代硅酞菁或轴向不对称单羧基取代硅酞菁；1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的用量为每mmol轴向末端羧基取代硅酞菁使用1.5~4mmol；步骤2）硅酞菁羧基活化物和甘氨酸-脯氨酸二肽的摩尔比为1:1~3.5；N,N-二异丙基乙胺的用量为每mmol硅酞菁羧基活化物使用1.5~3mmol。一种酞菁硅-阿霉素偶联物的结构如式（3.1-3.3）所示：式（3.1），或式（3.2），或式（3.3）。式（3.1-3.3）所述酞菁硅-阿霉素偶联物的制备方法是以轴向取代的硅酞菁和阿霉素盐酸盐为反应物，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、N-甲基吗啡啉存在和氮气保护下，-5~5℃下搅拌反应1~5小时，然后于室温~35℃继续搅拌反应12~48h，通过溶剂法纯化得到所述酞菁硅-阿霉素偶联物；其中，所述轴向取代的硅酞菁与阿霉素盐酸盐的摩尔比为1:1.2~4.5，所述轴向取代的硅酞菁为轴向末端二肽取代硅酞菁或，或轴向不对称单羧基取代硅酞菁；所述1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和N-甲基吗啡啉的用量均为每mmol硅酞菁使用1.5~4mmol。本专利技术所提供的轴向取代的酞菁硅配合物可用于制备光动力药物，或光敏药剂，或光敏剂-化疗药偶联物，或光敏剂-抗体偶联物。所述光敏药剂，或简称光敏剂，或称光敏药物制剂，又称为光动力药剂。所制备的光动力药物或光敏药剂可用于光动力治疗、光动力诊断或光动力消毒。所述的光动力治疗可以是恶性肿瘤的光动力治疗，或是良性肿瘤的光动力治疗，或是白血病的骨髓体外光动力净化治疗，或是非癌症疾病的光动力治疗。所述的非癌症疾病，可以是细菌感染，或是口腔疾病，或是黄斑变性眼病，或是动脉硬化，或是创伤感染，或是皮肤病，或是病毒感染。所述的光动力消毒可以是血液或血液衍生物的光动力灭菌净化，或是水的光动力灭菌消毒，或是医用或生活用器的光动力消毒。酞菁（phthalocyanine）是四苯并四氮杂卟啉的简称。以中心离子为硅的酞菁配合物，称为硅酞菁或酞菁硅。式（1）所示配合物的特点在于轴向对称引入两个端羧基，且羧基与酞菁环之间存在合适的长度，有利于通过羧基与抗体或其他药物进行偶联，并保持抗体和其他药物的活性。式（2.1-2.2）所示配合物的特点在于酞菁硅的轴向末端含有甘氨酸-脯氨酸二肽，其末端羧基可以与化疗药阿霉素结合。式（3.1-3.3）所示化合物的特点为酞菁硅和阿霉素通过甘氨酸-脯氨酸二肽链或直接通过酰胺键连接，甘氨酸-脯氨酸二肽可被肿瘤组织中特异性高表达的成纤维细胞激活蛋白特异性识别和水解，从而释放出本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种轴向取代的酞菁硅配合物，其特征在于：轴向末端为羧基二取代，其结构式如下：。

【技术特征摘要】
1.一种轴向取代的酞菁硅配合物，其特征在于：轴向末端为羧基二取代，其结构式如
下：
。
2.一种轴向取代的酞菁硅配合物，其特征在于：轴向末端为二肽取代，其结构式为：
，或。
3.一种轴向取代的酞菁硅-阿霉素偶联物，其特征在于：其结构式为：
，或，或
。
4.一种制备如权利要求1所述轴向取代的酞菁硅配合物的方法，其特征在于：以2-[4-
(2-氨基乙基)苯氧基]硅酞菁和戊二酸酐为反应物，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在N,N-二
异丙基乙胺存在和氮气保护下，室温~35℃搅拌反应12~36小时，然后采用柱层析法分离获
得所述轴向末端羧基二取代硅酞菁；
其中，2-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]硅酞菁与戊二酸酐的摩尔比为1:2.2~6.0；
N,N-二异丙基乙胺的用量为每mmol2-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]硅酞菁使用1.5~
3mmol。
5.一种制备如权利要求2所述轴向取代的酞菁硅配合物的方法，其特征在于：包括以下
步骤：
1）以轴向末端羧基取代硅酞菁和N-羟基琥珀酰亚胺为反应物，以N,N-二甲基甲酰胺为
溶剂，在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐存在和氮气保护下，-5~5℃中搅拌
反应1~2小时，然后于室温~35℃继续搅拌反应12~36小时，再采用柱层析法分离得到硅酞菁
羧基活化物；
2）以步骤1）所得硅酞菁羧基活化物和甘氨酸-脯氨酸二肽为原料，以N,N-二甲基甲酰
胺为溶剂，在N，N-二异丙基乙胺存在和氮气保护下，室温~35℃下搅拌反应2~6小时，然后采
用柱层析法分离得到所述轴向末端二肽取代硅酞菁；
其中，步骤1）中轴向末端羧基取代硅酞菁与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1.5~5，所
述轴向末端羧基取代硅酞菁为轴向末端羧基二取代硅酞菁或轴向不对称单羧基取代硅酞菁；
1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的用量为每mmol轴向末端羧基取代硅
酞菁使用1....

【专利技术属性】
技术研发人员：黄剑东，柯美荣，陈少芳，
申请(专利权)人：福州大学，
类型：发明
国别省市：福建;35