本发明专利技术涉及用于治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)的化合物与应用，其公开了抑制由C9orf72的第一内含子中的rGGGGCC重复片段引起的毒性的化合物在制备用于治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)的药物中的用途。本发明专利技术公开的抑制由C9orf72的第一内含子中的rGGGGCC重复片段引起的毒性的化合物可显著改善由rGGGGCC重复片段诱导的运动障碍。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)的化合物与应用，属于神经药物
技术介绍
C9ORF72基因中外显子1a和1b之间的GGGGCC重复片段扩增被发现是肌萎缩侧索硬化(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)的重要病因。扩增的GGGGCC重复片段不仅解释了以显性性状遗传ALS或FTD的家族的40％的病因，还占了欧洲和北美人群中所有ALS和FTD病例的5-7％，从而使得其成为这两种疾病之一的最常见的遗传病因。ALS和FTD具有表型和病理重叠。ALS是一种致命的退行性疾病，其主要影响运动神经元。基本特征是进行性乏力；然而，认知损害和行为改变(类似于见于FTD中的那些)是愈发得到认可的症状。FTD是进行性痴呆疾病，其主要影响额皮层、岛叶皮层和前颞叶皮层的神经元，从而导致人格、行为和/或语言能力的显著变化。少数患有FTD的个体也发生ALS。在病理学上，ALS和FTD最常见地由TARDNA结合蛋白(TDP-43)的异常积累表征。在遗传学上，分离ALS或FTD(通常作为常染色体显性性状)的家庭的聚类支持了每种疾病具有强遗传基础的观点。连锁分析和基于家族的遗传研究已发现，几种基因(特别是TARDNA结合蛋白(TARDBP)和肉瘤融合(FUS)蛋白)中的突变是ALS和FTD的罕见病因。还发现许多家族共分离ALS、FTD或两者作为常染色体显性性状并显示与9p21上的基因座连锁的证据。最近，发现与9p21基因座连锁的原因是C9orf72中外显子1a和1b之间的异常扩增的GGGGCC重复片段。引起疾病所需的扩增的GGGGCC重复片段的确切大小不是精确已知的。GGGGCC重复片段的扩增已从此被显示为ALS和FTD的最常见遗传病因。GGGGCC扩增具有年龄依赖性外显率，到80岁时几乎完全外显。在生化学上，C9orf72是很大程度上未表征的，但似乎在正常对照的脑中是普遍转录的。ALS和FTD的缓慢进展性质和GGGGCC扩增的非编码性质与其它非编码核苷酸重复片段病症(例如强直性肌营养不良、脆性X相关震颤/共济失调综合征(FXTAS)和脊髓小脑性共济失调)具有惊人的相似性。非编码重复片段如何导致疾病是未知的。一种可能性是非编码重复片段通过破坏核和细胞质RNA加工来产生其毒性作用。据最近报道，非编码重复片段还可以被翻译成推测具有毒性的同聚物蛋白质。需要进一步的工作来阐明这些过程对疾病发病机制的相对贡献。RNA介导的毒性的一种可能的机制是通过由转录的扩增重复片段隔离正常的RNA结合蛋白(RBP)，从而导致可用于正常RNA代谢的RBP的耗尽。这些RBP的耗尽的效应包括：发育特异性转录物的丢失和明显的剪接异常。以基于riboGGGGCC(rGGGGCC)扩增水平的增加，提出了ALS和FTD的RNA功能获得性机制。这种类型的RNA功能获得性机制已被建议作为在强直性肌营养不良(DM)和在FXTAS中扩增的riboCGG(rCGG)重复片段中的三联体重复片段相关性共济失调如SCA8、SCA10和SCA12的机制。一些另外的证据还支持ALS和FTD的RNA介导的功能获得性毒性模型。已描述了使用果蝇(Drosophila)的ALS和FTD模型，并已证实C9orf72中外显子1a和1b之间的rGGGGCC重复片段是具有毒性的并且足以引起神经变性。由于认识到果蝇与人共有许多结构和功能相关的基因家族，果蝇在过去十年中已经成为了用于人神经变性疾病的研究的首个模型系统。已显示，与神经变性相关的基因可以在果蝇中表达，引起与对应的人疾病(包括多聚谷氨酰胺疾病、帕金森病和阿尔茨海默病)的表型显著相似的表型。这些结果表明，神经元毒性和损失的分子机制在人和果蝇之间是保守的。在果蝇中这样的疾病模型的开发允许应用遗传方法来解决关于疾病进展的特定假说和测试候选修饰基因或治疗性药物化合物。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术的不足，提供了可以治疗、预防ALS和FTD或减少ALS和FTD的症状或延迟ALS和FTD的进展的化合物、组合物和使用方法。本专利技术技术方案如下：抑制由C9orf72的第一内含子中的rGGGGCC重复片段引起的毒性的化合物在制备用于治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)的药物中的用途。根据本专利技术优选的，所述化合物选自：OEM-34、OEM-62、OEM-77、OK-EM026、OK-EM027、OK-EM028、OK-EM029、OK-EM033和/或OK-EM036。根据本专利技术优选的，所述化合物选自：OEM-34、OEM-62、OEM-77、OK-EM026、OK-EM027、OK-EM028、OK-EM029、OK-EM033和/或OK-EM036的盐、酯或前药。在一些实施方案中，提供了治疗或预防ALS和FTD的方法，包括给有此症状的宿主施用有效量的OEM-34、OEM-62或OEM-77。在某些实施方案中，宿主在其基因组的C9orf72基因中具有30个GGGGCC重复片段。在某些实施方案中，宿主患有肌萎缩侧索硬化。在某些实施方案中，宿主患有额颞叶痴呆。在某些实施方案中，提供了药物组合物，其包含与药学上可接受的载体组合的OEM-34、OEM-62或OEM-77。在某些实施方案中，化合物以有效治疗病症的剂量水平存在，其中所述病症是肌萎缩侧索硬化或额颞叶痴呆。本专利技术公开内容的实施方案还包括筛选有效治疗或预防ALS和FTD的化合物的方法，其包括：1)提供化合物文库；2)将化合物的每一种施用至多个果蝇胚胎，其中每个果蝇胚胎包含与hs-hid转基因连锁的GGGGCC30重复片段，其中在热休克后，hs-hid的表达将被激活；3)使果蝇胚胎暴露于热休克；4)测量每个容器中的蛹形成和成年果蝇，其中蛹形成和成年果蝇在包含挽救GGGGCC30重复片段的果蝇胚胎的化合物的容器中出现；和5)选择允许蛹或成年果蝇形成的化合物。本专利技术公开内容的实施方案包括试剂盒以筛选化合物文库，所述试剂盒包含：多个果蝇胚胎，其中每个果蝇胚胎包含与hs-hid转基因连锁的GGGGCC30重复片段，所述hs-hid转基因在热休克后对于携带GGGGCC30重复片段的果蝇胚胎是致死的；和用于筛选化合物文库的一组指令。在某些实施方案中，本专利技术公开内容涉及治疗肌萎缩侧索硬化的方法，其包括给有此需要的受试者施用有效量的化合物，所述化合物抑制由GGGGCC重复片段引起的毒性。在某些实施方案中，受试者被诊断具有GGGGCC重复片段扩增。在某些实施方案中，受试者被诊断患有ALS。在某些实施方案中，受试者被诊断患有FTD。在某些实施方案中，化合物选自：OEM-34、OEM-62或OEM-77。在某些实施方案中，化合物选自：OEM-34、OEM-62或OEM-77，或其盐、酯或前药。在某些实施方案中，化合物选自OEM-34、OEM-62或OEM-77，或其盐、酯或前药。在某些实施方案中，化合物是OEM-34、OEM-62或OEM-77。在某些实施方案中，化合物是用一种或多种取代基取代的本文提供的任何化合物本文档来自技高网...
【技术保护点】
抑制由C9orf72的第一内含子中的rGGGGCC重复片段引起的毒性的化合物在制备用于治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)的药物中的用途。
【技术特征摘要】
1.抑制由C9orf72的第一内含子中的rGGGGCC重复片段引起的毒性的化合物在制
备用于治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)的药物中的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述化合物选自：OEM-34、OEM-62、OEM-77、
OK-EM026、OK-EM027、OK-EM...
【专利技术属性】
技术研发人员：许顺良，金鹏，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东;37
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