一种3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种3‑氯‑4‑(3‑氟苄氧基)硝基苯的合成方法。该方法以三丁基膦和四甲基偶氮二甲酰胺为催化剂，2‑氯‑4‑硝基苯酚和3‑氟苄醇反应生成3‑氯‑4‑(3‑氟苄氧基)硝基苯。该方法提高了合成收率，避免了间氟溴苄的使用，适宜于工业化生产。

A 3 chlorine 4 (3 fluorine benzyloxy) synthesis method of nitrobenzene

The invention discloses a 3 chlorine 4 (3 fluorine benzyloxy) synthesis method of nitrobenzene. This method takes three butyl phosphonic and four methyl two azo formamide as catalyst, 2 chloride 4 nitrophenol and 3 fluorine benzyl alcohol reaction of 3 chlorine 4 (3 fluorine benzyloxy) nitrobenzene. The method can improve the synthesis yield and avoid the use of the methyl bromide, which is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯的合成方法，属于药物合成

技术介绍
拉帕替尼，是由葛兰素史克研发的抗癌药物，化学名为N-(3-氯-4-((3-氟苯基)甲氧基)苯基)-6-(5-(((2-(甲磺酰基)乙基)氨基)甲基)-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺二对甲苯磺酸盐一水合物。2007年3月由FDA批准上市，用于与卡培他滨联用，治疗人表皮生长因子受体2过表达且既往接受过包括蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌。与来曲唑联用，用于HER2受体过度表达的激素受体阳性转移性乳腺癌绝经后妇女的治疗。近年，拉帕替尼在其他肿瘤治疗领域的研究也越来越多。3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯是拉帕替尼合成过程中的一种重要中间体。现有的合成方法主要是CN201510012408.5(专利技术名称：拉帕替尼及其中间体的合成方法)中公开的方法，它是通过2-氯-4-硝基苯酚和间氟溴苄反应得到3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯。反应化学方程式如下所示。此反应通常收率较低，且在合成过程中所用到的间氟溴苄刺激性较大，如果长期使用对人体危害较大，不利于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术克服了上述现有技术的不足，提供了一种3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯的合成方法。该方法以三丁基膦和四甲基偶氮二甲酰胺(TMAD)为催化剂，2-氯-4-硝基苯酚和3-氟苄醇反应生成3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯。该方法提高了合成收率，避免了间氟溴苄的使用，适宜于工业化生产。本专利技术的技术方案是：一种3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯的合成方法，其特征是，以三丁基膦和四甲基偶氮二甲酰胺为催化剂，2-氯-4-硝基苯酚(化合物I)和3-氟苄醇(化合物Ⅱ)反应生成3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯(化合物Ⅲ)。反应方程式如下所示：上述合成方法具体为：向反应容器中加入溶剂四氢呋喃、2-氯-4-硝基苯酚、3-氟苄醇和三丁基膦，然后降温至8～12℃滴加四甲基偶氮二甲酰胺的四氢呋喃溶液；滴加完毕，控温8～12℃搅拌反应1～3小时，反应完毕后减压浓缩反应液至干(控温≤40℃)，然后经重结晶、抽滤、干燥得到产物。优选的，所述2-氯-4-硝基苯酚和3-氟苄醇的摩尔比为1：1.0～1.1。优选的，所述催化剂三丁基膦和四甲基偶氮二甲酰胺的摩尔比为1：0.9～1.1。优选的，所述2-氯-4-硝基苯酚和三丁基膦的摩尔比为1：1.0～1.5。优选的，所述重结晶采用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，具体为：加入N,N-二甲基甲酰胺搅拌溶解，再降温至0℃重结晶。本专利技术的有益效果是：本专利技术的合成方法以3-氟苄醇取代了刺激性较大的间氟溴苄，产品收率高(≥92.0％)，纯度高(≥99.8％)，易于工业化生产。具体实施方式以下结合实施例对本专利技术的技术方案进一步说明，但是本专利技术并不局限于此。实施例1：向1000ml反应瓶中加入350ml四氢呋喃、75g2-氯-4-硝基苯酚、57.2g3-氟苄醇和104.9g三丁基膦，开启搅拌，降温至10℃，缓慢滴加89.3g四甲基偶氮二甲酰胺(TMAD)和200ml四氢呋喃组成的混合溶液，滴加完毕，控温10℃搅拌反应2小时，反应完毕控温40℃水浴减压浓缩反应液至干，残留物用N,N-二甲基甲酰胺200ml搅拌溶解，降温至0℃重结晶，抽滤，所得固体55-60℃烘干得浅黄色固体112.7g，纯度99.89％，收率92.6％。实施例2向1000ml反应瓶中加入350ml四氢呋喃、75g2-氯-4-硝基苯酚、58.0g3-氟苄醇和106g三丁基膦，开启搅拌，降温至10℃，缓慢滴加90g四甲基偶氮二甲酰胺(TMAD)和200ml四氢呋喃组成的混合溶液，滴加完毕，控温10℃搅拌反应1.5小时，反应完毕控温40℃水浴减压浓缩反应液至干，残留物用N,N-二甲基甲酰胺200ml搅拌溶解，降温至0℃重结晶，抽滤，所得固体55-60℃烘干得浅黄色固体113.2g，纯度99.82％，收率93.0％。实施例3向1000ml反应瓶中加入350ml四氢呋喃、75g2-氯-4-硝基苯酚、57.2g3-氟苄醇和100.0g三丁基膦，开启搅拌，降温至10℃，缓慢滴加85.0g四甲基偶氮二甲酰胺(TMAD)和180ml四氢呋喃组成的混合溶液，滴加完毕，控温10℃搅拌反应3小时，反应完毕控温40℃水浴减压浓缩反应液至干，残留物用N,N-二甲基甲酰胺200ml搅拌溶解，降温至0℃重结晶，抽滤，所得固体55-60℃烘干得浅黄色固体112.5g，纯度99.93％，收率92.5％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种3‑氯‑4‑(3‑氟苄氧基)硝基苯的合成方法，其特征是，以三丁基膦和四甲基偶氮二甲酰胺为催化剂，2‑氯‑4‑硝基苯酚和3‑氟苄醇反应生成3‑氯‑4‑(3‑氟苄氧基)硝基苯。

【技术特征摘要】
1.一种3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯的合成方法，其特征是，以三丁基膦和四甲基偶氮二甲酰胺为催化剂，2-氯-4-硝基苯酚和3-氟苄醇反应生成3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯。2.如权利要求1所述的一种3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯的合成方法，其特征是，向反应容器中加入溶剂四氢呋喃、2-氯-4-硝基苯酚、3-氟苄醇和三丁基膦，然后降温至8～12℃滴加四甲基偶氮二甲酰胺的四氢呋喃溶液；滴加完毕，控温8～12℃搅拌反应1～3小时，反应完毕后控温≤40℃减压浓缩反应液至干，然后经重结晶、抽滤、干燥得到产物。3.如权利要求2所述的一种3-...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵孝杰，张敏，刘远慧，
申请(专利权)人：山东铂源药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37