一种替格瑞洛制备工艺制造技术

本发明专利技术公开一种替格瑞洛制备工艺，通过在替格瑞洛制备过程中加入有机弱碱中和乙酸以及由乙酸乙酯降解生成的乙酸的方式，避免了替格瑞洛终产品中氧化杂质的产生，检测证明，原有终产品中的氧化杂质砜和亚砜被有效除去，本工艺大大提高了产品质量，并且工艺简单可行，适用于工业化生产。

Process for preparing iron

The invention discloses a ticagrelor preparation process by ticagrelor in the preparation process of adding organic alkali neutralizing acetic acid and ethyl acetate from acetic acid degradation production way, avoid oxidation of impurities ticagrelor end products in the production, testing has shown that the oxidation of impurities in the final product of the original sulfone and sulfoxide by the effective removal, this technology can greatly improve the quality of products, and the process is simple and feasible, suitable for industrialized production.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及一种替格瑞洛的制备工艺。
技术介绍
替格瑞洛化学名为：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯)环丙基]氨基

【技术保护点】
一种替格瑞洛的制备方法，包括以下步骤：其中，步骤四和步骤六中分别加入有机碱，所述有机碱为弱碱。

【技术特征摘要】
1.一种替格瑞洛的制备方法，包括以下步骤：其中，步骤四和步骤六中分别加入有机碱，所述有机碱为弱碱。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一：乙二醇加入反应釜中，加入化合物2，打开搅拌，加入化合物1和三乙胺；反应釜氮气保护下升温，保温回流反应；反应完成后，降温，将反应混合物转移至另一反应釜中；向釜中加入纯化水洗涤，分液，弃去水相；有机相用纯化水洗涤，分液，弃去水相；有机相减压浓缩，在氮气保护下搅拌升温至完全溶清；然后开始滴加正庚烷，析出固体，保温搅拌，离心，减压干燥，得化合物3；步骤二：向反应釜中抽入甲苯和乙酸，加入化合物3，在氮气保护下搅拌溶解，降温后滴加亚硝酸钠的纯化水溶液，滴加完毕后，保温搅拌；反应完成后，分液，得到包含化合物4的有机相，直接用于下一步反应；步骤三：向反应釜抽入无水碳酸钾的纯化水溶液，搅拌加入化合物5，氮气保护下降温，滴加包含化合物4的有机相，保温反应2小时；停止搅拌，分液，弃去水相；有机相加入氯化钠的纯化水溶液，搅拌分液，弃去水相；得到含有化合物6的有机相，直接用于下一步反应；步骤四：取含有化合物6的有机相，加入弱碱，室温搅拌，然后减压浓缩，温度45℃，得到化合物6，直接用于下一步反应；步骤五：反应釜加入甲醇，氮气保护下打开搅拌，加入化合物6，冷却；滴加浓盐酸和甲醇的混合溶液，保温反应；停止搅拌，静置分液，弃去有机相；步骤六：水相加入乙酸乙酯萃取，分液，得到的有机相加入弱碱，减压浓缩，加入正庚烷，析出固体，室温搅拌，再降温搅拌，离心，得到的产品减压干燥得到替格瑞洛。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述弱碱为三乙胺，N,N-二甲基苯胺，二异丙基乙基胺中的一种。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤四中加入弱碱与步骤二中加入乙酸的摩尔比为1:16-1:5。5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤六中加入弱碱与步骤二中加入乙酸乙酯的摩尔比为1:328.7-1:220。6.如权利要求1-5所述任一的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤一：乙二醇，30L，加入100L反应釜中，加入化合物2，9.0kg，打开搅拌，加入化合物1，7.5kg，和三乙胺，2.9kg，反应釜氮气保护下升温至85℃～95℃，保温回流反应9小时；反应完成后，降温至40℃，将反应混合物转移至200L反应釜中；向釜中加入39.75kg纯化水洗涤，分液，水相弃去；有机相用39.75kg纯化水洗涤，分液，弃去水相；有机相40℃～45℃减压浓缩，氮气保护下搅拌升温至60℃～65℃完全溶清；然后开始滴加正庚烷50L，析出固体，保温搅拌1小时，离心，减压干燥，得化合物3，步骤二：向200L反应釜中抽入甲苯，30L，和乙酸，1.5kg，加入化合物3，氮气保护下搅拌溶解，降温至0℃～5℃后滴加含有1.75kg亚硝酸钠的纯化水溶液3.5kg，控温5℃～10℃，滴加完毕后，保温5℃～10℃搅拌1小时；反应完成后，分液，得到包含化合物4的有机相直接用于下一步反应；步骤三：向200L反应釜抽入含有5.6kg无水碳酸钾的纯化水溶液，25kg，搅拌加入化合物5，6.5kg，氮气保护下体系降温至0℃～10℃，将步骤二的有机相滴加到200L体系中，控温0℃～10℃，滴加完毕，控温10℃～20℃保温反应2小时；停止搅拌，分液，弃去水相；有机相加入含有1.5kg氯化钠的纯化水溶液，21.2kg，搅拌分液，弃去水相；得到含有化合物6的有机相直接用于下一步反应；步骤四：将含有化合物6的有机相，加入三乙胺，0.5kg，室温搅拌30分钟，然后减压浓缩，温度45℃，得到油状物化合物6，7.8kg，直接用于下一步反应；步骤五：200L反应釜加入甲醇，氮气保护下打开搅拌，加入化合物6，冷却至0℃～5℃；滴加2.61kg浓盐酸和3.4kg甲醇的混合溶液，5℃～15℃保温反应3小时；停止搅拌，静置15min，分液，弃去有机相；步骤六：水相加入乙酸乙酯，50L，萃取，分液，得到的有机相加入三乙胺，0.2kg，减压浓缩，温度40℃，当减压浓缩至剩余大概10L左右时，加入正庚烷，30L，析出固体，室温搅拌1小时，再降温至0-10℃搅拌1小时，离心，得到的产品减压干燥，40℃，得到终产品替格瑞洛。7.如权利要求1-5所述任一的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤一：乙二醇，30L，加入100L反应釜中，加入化...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘畅，张存彦，郭新荣，苗玉梅，李宝齐，董凯，
申请(专利权)人：天津红日药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12