一种腺嘌呤衍生物的膦酸酯前药及其在医药上的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种腺嘌呤衍生物的膦酸酯前药及其在医药上的应用。具体而言，本发明专利技术涉及一种如通式(I)所示的化合物或其光学异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物，以及它们在制备治疗病毒感染性疾病，特别是乙型肝炎(HBV)和艾滋病(HIV)药物中的应用，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种腺嘌呤衍生物的膦酸酯前药或其异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物，及其在医药上的应用。
技术介绍
据2015年统计数据显示，我国乙型肝炎病毒（HBV）携带者高达九千万，乙肝患者二千余万，因此乙型肝炎仍然是当前危害我国人民健康的严重传染病。目前临床用于乙型肝炎的治疗药物以核苷类化合物为主，包括拉米夫定、阿德福韦酯、替诺福韦二吡呋酯等。其中替诺福韦二吡呋酯（Tenofovirdisoproxilfumarate，TDF）是吉里德科学公司研发的口服核苷酸膦酸酯类似物前药，用于治疗HBV和HIV病毒感染。而且最近，该公司专利技术的替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐（TAF）低于TDF的1/10剂量时，就具有非常高的抗病毒效果，其血浆稳定性比TDF更好。但是TAF在血浆中还是有一定程度的降解，可检测到1-2%的替诺福韦，会导致一定程度的肾脏和骨毒性作用，存在一定的安全隐患。因此，进一步研究开发低毒高效的替诺福韦前药具有重要的临床治疗意义。本专利技术提供了一种新型的替诺福韦前药，一方面较TAF进一步提高了在血浆中的稳定性，在血浆中几乎不发生降解；另一方面，与TAF相比，在外周血单核细胞（PBMCs)中活性代谢物替诺福韦的浓度显著增加，具有更好的肝靶向性。
技术实现思路
专利技术人通过对替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐结构进行优化，发现了一系列全新结构的化合物，与替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐（TAF）相比，在IC50接近的情况下，毒副作用明显降低，因此本专利技术中的化合物，其治疗指数明显优于TAF，并具有优越的药代动力学特性，在血浆中更稳定，其代谢产物-替诺福韦在血浆中完全检测不到，而其在PBMCs中的浓度明显提高，具有更好的肝靶向性，这样的结果更加有利于乙型肝炎等病毒性感染疾病的治疗。本专利技术涉及一种如通式（I）所示的化合物或光学异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物，其中：R1选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基；R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、三氟甲基、二氟甲基等；卤素表示氟、氯、溴或碘；光学异构体是指通式（I）化合物中的磷原子和标识*的碳原子的构型发生变化而形成的异构体。所述通式（I）所示的化合物中磷原子具有手性，其构型是S-或R-构型，或者是S-构型和R-构型的混合物。所述通式（I）所示的化合物中，标识*的碳原子具有手性，其构型是S-或R-构型，或者是S-构型和R-构型的混合物。在本专利技术的优选的具体实施方案中公开了具有如下的结构的化合物，但本专利技术的如通式所示的化合物不仅限于以下结构：。在本专利技术的优选的具体实施方案中进一步公开了具有如下的结构的化合物，但本专利技术的如通式所示的化合物不仅限于以下结构：。在本专利技术的优选的具体实施方案中更进一步公开了具有如下的结构的化合物，但本专利技术的如通式所示的化合物不仅限于以下结构：。在本专利技术的优选的具体实施方案中更进一步公开了具有如下的结构的化合物，但本专利技术的如通式所示的化合物不仅限于以下结构：本专利技术的如通式（I）所示的化合物可经如下方法制备得到：本专利技术还提供了一种药物组合物，其含有如通式所示的化合物或其异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物与药学上可接受载体，其中药学上可接受载体可以选自注射用水、冻干粉剂辅料或口服制剂辅料。本专利技术另一方面还涉及如通式所示的化合物或其异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物或前述的药物组合物在制备治疗病毒感染性疾病的药物中的用途，优选在制备治疗乙型肝炎或乙肝病毒引起的疾病的药物中的用途。具体实施方式以下将结合具体实施例详细地解释本专利技术，使得本领域技术人员更全面地理解本专利，具体实施例仅用于说明本专利技术的技术方案，并不以任何方式限定本专利技术。实施例1：O-甲基-丝氨酸异丙酯的制备步骤1：将5.00g丝氨酸加入到50mL异丙醇中，滴加11.32gSOCl2。反应回流过夜后直接浓缩，得到8.47g白色丝氨酸异丙酯盐酸盐，收率96.9%。步骤2：取上述实施例1的步骤1中得到的6.00g丝氨酸异丙酯盐酸盐DCM中，然后滴加8.25gEt3N。冰浴下再加入8.64gBoc2O，然后室温反应过夜。加水，分液，有机层盐水洗，干燥，过柱得7.41g白色固体（N-叔丁氧羰基-丝氨酸异丙酯），收率91.7%。步骤3：取上述实施例1的步骤2中得到的7.36gN-叔丁氧羰基-丝氨酸异丙酯加入147mLDCM中，再加入35.46g氧化银和43.43gMeI，用锡箔纸包裹防止光照，室温反应48h。过滤，固体少量DCM洗，母液浓缩后过柱得4.70g白色固体（N-叔丁氧羰基-O-甲基-丝氨酸异丙酯），收率60.4%。步骤4：取上述实施例1的步骤3中得到的4.70gN-叔丁氧羰基-O-甲基-丝氨酸异丙酯加入到70mLDCM中，再加入20.52gTFA，室温反应过夜。浓缩后加饱和Na2CO3水溶液调至碱性，DCM萃取，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩后过柱得1.70g白色固体（O-甲基-丝氨酸异丙酯），收率58.6%。实施例2：9-[(R)-2-(苯基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备将1.01g替诺福韦（PMPA）在室温下加入14mL吡啶中，室温下将3.24g亚磷酸三苯酯加入到反应液中，加热到回流温度115℃反应8小时，溶液先变澄清，再析出大量的白色固体，冷却到-5℃～5℃左右，加入14mL丙酮，搅拌1.5小时，过滤，滤饼用1mL丙酮洗涤后在60℃～70℃干燥5小时，所得白色固体是所得目标产物，总共得到1.12g白色固体9-[(R)-2-(苯基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤。实施例3：化合物Ia-1的合成取实施例2中得到的0.67g9-[(R)-2-(苯基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤加入5mLSOCl2中，回流反应2小时，浓缩后待用。取实施例1的步骤4中得到的1.30gO-甲基-丝氨酸异丙酯和0.36g三乙胺加入10mLDCM中，降温至-10℃，然后加入上述待用浓缩物。加完，-10℃反应约2h，然后移至室温搅拌约1h。浓缩后过柱得0.75g化合物Ia-1，收率80.6%。实施例4：化合物Ia-2的合成步骤1：以L-丝氨酸为起始原料按照实施例1步骤1-4的合成方法，合成2.2gO-甲基-L-丝氨酸异丙酯。步骤2：按照实施例2的合成方法，合成1.12g9-[(R)-2-(苯基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤。步骤3：取实施例4的步骤2中得到的1.00g9-[(R)-2-(苯基膦酰基甲氧基)丙基]腺嘌呤加入7mLSOCl2中，回流反应2小时，浓缩后待用。取实施例4的步骤1中得到的1.94gO-甲基-L-丝氨酸异丙酯和0.55g三乙胺加入15mLDCM中，降温至-10℃，然后加入上述待用浓缩物。加完，-10℃反应约2h，然后移至室温搅拌约1h。浓缩后过柱得1.22g化合物Ia-2，收率87.8%。实施例5：化合物Ia-3的合成取实施例4中得到的800mgIa-2经HPLC制备分离（制备柱：CHIRALPAKAS-H，流动相：A:正己烷；B:乙醇）后得到305mg化合物Ia-3，MS(m/z)：506.5。实施例6：化合物Ib-3的合成步骤1：以L-丝氨酸为起始原料按照实施例1步骤1-4的合成方法，合成2.43gO-甲基-L-丝氨酸异丙酯。步骤2：（1）将5.00g对氯苯酚加入到65mL乙腈中，滴本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如通式（I）所示的化合物或其光学异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物，其中：R1选自氢、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基；R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、三氟甲基、二氟甲基等；卤素表示氟、氯、溴或碘；光学异构体是指通式（I）化合物中的磷原子和标识*的碳原子的构型发生变化而形成的异构体。

【技术特征摘要】
2016.06.20 CN 20161043858541.一种如通式（I）所示的化合物或其光学异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物，其中：R1选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基；R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、三氟甲基、二氟甲基等；卤素表示氟、氯、溴或碘；光学异构体是指通式（I）化合物中的磷原子和标识*的碳原子的构型发生变化而形成的异构体。2.根据权利要求1所述的如通式（I）所示的化合物或其光学异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，所述通式（I）所示的化合物中磷原子具有手性，其构型是S-或R-构型。3.根据权利要求1所述的如通式（I）所示的化合物或其光学异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，所述通式（I）所示的化合物中标识*的碳原子具有手性，其构型是S-或R-构型。4.根据权利要求1所述的如通式（I）所示的化合物或其光学异构体、可药用盐、水合物或溶剂化物，其选自：。5.根据权利要求1所述的如通式...

【专利技术属性】
技术研发人员：倪晟，陈鸿翔，盛荣，毛建丰，吴光，姜维斌，赵航，周亮，刘进军，
申请(专利权)人：杭州和泽医药科技有限公司，浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33