β-咔啉-3-甲酰-Trp-Lys-Lys-OBzl,其合成和制备抗肝炎药物的应用制造技术

β‑咔啉‑3‑甲酰‑Trp‑Lys‑Lys‑OBzl,其合成和制备抗肝炎药物的应用。本发明专利技术公开了下式的1‑(4‑羟基‑3‑甲氧羰基)苯基‑β‑咔啉‑3‑甲酰‑Trp‑Lys‑Lys‑OBzl,公开了它的合成,公开了它对肝炎的治疗作用,因而本发明专利技术公开了它在制备抗肝炎药物中的应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及下式结构的1-(4-羟基-3-甲氧羰基)苯基-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Lys-Lys-OBzl,涉及它的制备方法,涉及它对四氯化碳导致的小鼠急性肝损伤的治疗作用,因而本专利技术涉及它在制备治疗急性肝损伤的药物中的应用。本专利技术属于生物医药领域。
技术介绍
肝损伤是多种致病因素造成的肝脏病理过程的一部分,长期肝损伤是肝纤维化,肝硬化和肝癌的重要诱因。肝损伤是危害我国人民健康的重要疾病之一。例如在全球超过4亿乙肝病毒表面抗原阳性者中,我国占1.2亿,大约30％。大约1/4急性肝损伤患者会转化为慢性肝损伤。例如在我国1.2亿乙肝病毒表面抗原阳性者中,慢性乙肝患者为3000万,大约占25％。慢性肝损伤会导致肝纤维化,肝硬化和肝癌。全球每年约有100万人死于乙肝病毒感染的疾病,位于疾病致死人数的第9位。专利技术治疗急性肝损伤的新药具有重要的。在抗炎药物研究中,专利技术人不仅认识到β-咔啉-3-羧酸在肝脏的高分布性质,还认识到它对急性肝损伤的可靠疗效。经过长期实验,专利技术人进一步认识到将β-咔啉-3-羧酸的1位用水杨酸甲酯基取代,将β-咔啉-3-羧酸的3位羧基用Trp-Lys-Lys-OBzl修饰,可获得治疗急性肝损伤的优秀化合物。根据这些知识,专利技术人提出了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的第一个内容是提供本专利技术涉及下式结构的1-(4-羟基-3-甲氧羰基)苯基-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Lys-Lys-OBzl。本专利技术的第二个内容是提供1-(4-羟基-3-甲氧羰基)苯基-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Lys-Lys-OBzl的制备方法,该方法包括以下步骤:(1)L-色氨酸苄酯与5-甲酰水杨酸甲酯进行Pictet-Spengler缩合生成1-(4-羟基-3-甲氧羰基)苯基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；(2)1-(4-羟基-3-甲氧羰基)苯基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯芳构化为1-(4-羟基-3-甲氧羰基)苯基-β-咔啉-3-羧酸苄酯；(3)1-(4-羟基-3-甲氧羰基)苯基-β-咔啉-3-羧酸苄酯在Pd/C催化下氢解脱苄生成1-(4-羟基-3-甲氧羰基)苯基-β-咔啉-3-羧酸；(4)1-(4-羟基-3-甲氧羰基)苯基-β-咔啉-3-羧酸与L-Trp-OBzl缩合生成1-(4-羟基-3-甲氧羰基)苯基-β-咔啉-3-甲酰-Trp-OBzl；(5)1-(4-羟基-3-甲氧羰基)苯基-β-咔啉-3-甲酰-Trp-OBzl在Pd/C催化下氢解脱苄生成1-(4-羟基-3-甲氧羰基)苯基-β-咔啉-3-甲酰-Trp；(6)1-(4-羟基-3-甲氧羰基)苯基-β-咔啉-3-甲酰-Trp与L-Lys(Boc)-OBzl缩合生成1-(4-羟基-3-甲氧羰基)苯基-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Lys(Boc)-OBzl；(7)1-(4-羟基-3-甲氧羰基)苯基-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Lys(Boc)-OBzl在Pd/C催化下氢解脱苄生成1-(4-羟基-3-甲氧羰基)苯基-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Lys(Boc)；(8)1-(4-羟基-3-甲氧羰基)苯基-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Lys(Boc)与L-Lys(Boc)-OBzl缩合生成1-(4-羟基-3-甲氧羰基)苯基-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Lys(Boc)-Lys(Boc)-OBzl；(9)1-(4-羟基-3-甲氧羰基)苯基-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Lys(Boc)-Lys(Boc)-OBzl与4N氯化氢-乙酸乙酯溶液冰浴下反应生成1-(4-羟基-3-甲氧羰基)苯基-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Lys-Lys-OBzl。本专利技术的第三个内容是评价1-(4-羟基-3-甲氧羰基)苯基-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Lys-Lys-OBzl,对四氯化碳导致的小鼠急性肝损伤的治疗作用。附图说明图1.1-(4-羟基-3-甲氧羰基)苯基-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Lys-Lys-OBzl的合成路线.i)CH3OH,浓H2SO4,微波90℃；ii)多聚磷酸,苯甲醇,油浴75℃；iii)CH2Cl2,TFA；iv)THF,DDQ；v)CH3OH,Pd/C,H2；vi)二环己基碳二亚胺(DCC),1-羟基苯并三唑(HOBt),N-甲基吗啉(NMM),四氢呋喃(THF)；vii)氯化氢-乙酸乙酯(4N),冰浴。图2.CCl4治疗,生理盐水治疗,CCl4加甘草酸二胺治疗和CCl4加化合物9治疗小鼠肝组织HE染色图.A)生理盐水治疗4小时后小鼠肝组织HE染色图；B)CCl4治疗4h后小鼠肝组织的HE染色图；C)CCl4治疗4h,8h,12h和22h之后再用26.3μmol/kg甘草酸二铵治疗小鼠肝组织HE染色图；D)CCl4治疗4h,8h,12h和22h之后再用1.0μmol/kg化合物9治疗小鼠肝组织HE染色图。具体实施方式为了进一步阐述本专利技术，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本专利技术进行具体描述，不应当理解为对本专利技术的限制。实施例1制备5-甲酰水杨酸甲酯称取1.660g(10.0mmol)5-甲酰水杨酸于微波反应罐中,加入25mL甲醇及1mL浓H2SO4,放入搅拌子,在微波反应发生器中90℃反应2h,降至室温,将反应液转移至100mL茄瓶中用浓氨水调节pH值至8,将反应液减压浓缩除去甲醇,向反应瓶中加入100mL乙酸乙酯,依次用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液各洗3遍,然后用无水Na2SO4干燥30min,减压过滤,滤液减压浓缩至干,得1.635g(91％)目标化合物,为淡黄色固体。ESI-MS(m/e):181[M+H]+。实施例2制备L-色氨酸苄酯称取15.0g(44.4mmol)多聚磷酸于500mL茄形瓶中,加入80mL苯甲醇,50℃搅拌使溶解。升温至75℃,加入10g(49.0mmol)L-色氨酸反应48h。停止加热,反应液降至室温,冰浴搅拌下加入400mL无水乙醚,此时有无色固体析出。搅拌过夜,减压过滤出无色固体,用200mL乙酸乙酯和10mL水混悬,搅拌下用三乙胺调节溶液pH值至8,使固体完全溶解。得到的溶液依次用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液各洗3遍,乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,得12.85g(89％)目标化合物,为无色固体。ESI-MS(m/e):295[M+H]+。实施例3制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基)苯基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯(1)将100mLCH2Cl2,10mL三氟乙酸,11.76g(40.0mmol)L-色氨酸苄酯和7.92g(44.0mmol)5-甲酰水杨酸甲酯的混合无室温搅拌48h。冰浴搅拌下往里缓慢滴加浓氨水,调节反应液pH至8,,静置,将CH2Cl2层依次用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液各洗3遍,用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,得14.59g(80％)目标化合物,为黄色固体。ESI-MS(m/e):457[M+H]+。实施例4制备1-(4-羟基-3-甲氧羰基)苯基-β-咔啉-3-羧酸苄酯(2)室温搅拌下4.56g(10.0mmol)1-(本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式结构的1‑(4‑羟基‑3‑甲氧羰基)苯基‑β‑咔啉‑3‑甲酰‑Trp‑Lys‑Lys‑OBzl

【技术特征摘要】
1.下式结构的1-(4-羟基-3-甲氧羰基)苯基-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Lys-Lys-OBzl2.权利要求1的1-(4-羟基-3-甲氧羰基)苯基-β-咔啉-3-甲酰-Trp-Lys-Lys-OBzl的制备方法，该方法包括:(1)L-色氨酸苄酯与5-甲酰水杨酸甲酯进行Pictet-Spengler缩合生成1-(4-羟基-3-甲氧羰基)苯基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；(2)1-(4-羟基-3-甲氧羰基)苯基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯芳构化为1-(4-羟基-3-甲氧羰基)苯基-β-咔啉-3-羧酸苄酯；(3)1-(4-羟基-3-甲氧羰基)苯基-β-咔啉-3-羧酸苄酯在Pd/C催化下氢解脱苄生成1-(4-羟基-3-甲氧羰基)苯基-β-咔啉-3-羧酸；(4)1-(4-羟基-3-甲氧羰基)苯基-β-咔啉-3-羧酸与L-Trp-OBzl缩合生成1-(4-羟基-3-甲氧羰基)苯基-β-咔啉-3-甲酰-Trp-OBzl；(5)1-(4-羟基-3-甲氧羰基)苯基-β-咔啉-3-甲酰-Trp-OBzl在Pd/C催化下氢解脱苄生成1-(4-羟基-3-甲氧羰基)苯基-β-咔啉-3-甲酰-...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭师奇，赵明，王枫，彭莉，
申请(专利权)人：北京益生康华医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11