一种无定型西美瑞韦或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体及其制备方法技术

一种西美瑞韦或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体及其制造方法，其包含西美瑞韦或其药学上可接受的盐与药用辅料，两者的重量比为1:0.1~100，其中，西美瑞韦或其药学上可接受的盐为无定型态，所述固体分散体的X-射线粉末衍射光谱中扣除药用辅料的背景峰后无西美瑞韦或其盐的晶体的特征峰。本发明专利技术的西美瑞韦或其药学上可接受的盐和药用辅料的固体分散体稳定性及分散性良好，增加了西美瑞韦或其盐的溶出度，更有利于提高药物制剂的生物利用度和机体对药物的吸收，在加速试验条件下，能保持良好的物理稳定性和化学稳定性。本发明专利技术的无定型固体分散体的制备方法操作简单，成本低廉，重现性好，易于实现，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种西美瑞韦或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体及其制备方法。
技术介绍
西美瑞韦（Simeprevir），英文名为(2R,3aR,10Z,11aS,12aR,14aR)-N-(cyclopropylsulfonyl)-2-[[2-(4-isopropyl-1,3-thiazol-2-yl)-7-methoxy-8-methyl-4-quinolinyl]oxy]-5-methyl-4,14-dioxo2,3,3a,4,5,6,7,8,9,11a,12,13,14,14atetradecahydrocyclopenta[c]cyclopropa[g][1,6]diazacyclotetradecinen-12a(1H)-carboxamide，结构如下所示：西美瑞韦的商品名为Olysio，是美国强生公司开发的一种NS3/4A蛋白酶抑制剂。美国食品和药品监管局于2013年11月批准该药物上市，用于慢性丙型肝炎感染的治疗，抗病毒治疗方案与聚乙二醇干扰素和利巴韦林基因型1感染的成人与代偿性肝病，包括肝硬化合并的一部分。该药物上市后，市场反应良好，2014年全球销售额高达22亿美元。中国专利CN104230918公开了西美瑞韦晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、不同晶型的混合物以及晶型与非晶型的混合物，但没有报道不含晶型的完全的无定形态。药物的固体形态除晶态外，还有无定型状态，药物的无定型状态作为固体物质的一种特殊形态，在药物制备中有着重要的用途。无定型态药物不仅可以广泛应用于药物制剂中，而且可以通过多种技术手段和方法提高无定型态药物的稳定性，使之成为具有优良品质的药物。为提高西美瑞韦的溶解性和生物利用度，也可将其制成药学上可接受的盐。中国专利CN102356080公开了一种无定型态的西美瑞韦的钠盐。该专利指出，按照该专利说明书中的制备方法得到的无定形态的西美瑞韦的钠盐有着良好的物理稳定性，及储存1年8个月23天后，仍可保持无定形态。但该专利并未指出该无定形态的化学稳定性。药物活性成分的化学稳定性亦会对药品的质量产生很大的影响。由于西美瑞韦在生物利用度方面的不足、无定型西美瑞韦钠盐和无定型药物活性成分在药物制剂方面的良好的应用前景，寻找新的无定型西美瑞韦或其药学上可接受的盐及其制备方法就显得十分必要。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种西美瑞韦或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体及其制备方法，得到稳定性及分散性良好的无定型态的西美瑞韦或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体，增加了西美瑞韦或其盐的溶出度，该制备方法不受干燥过程的限制，也不受溶剂种类和溶剂量的限制，操作简便，成本低廉，易于实现，可实现工业化生产。为了达到上述目的，本专利技术的技术方案如下：一种西美瑞韦或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体，该固体分散体包含西美瑞韦或其药学上可接受的盐与药用辅料，两者的重量比为1:0.1~100，其中，所述的西美瑞韦或其药学上可接受的盐为无定型态，所述固体分散体的X-射线粉末衍射光谱中，扣除药用辅料的背景峰后无西美瑞韦或其盐的晶体的特征峰。进一步，所述药用辅料选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。优选地，所述的药用辅料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，聚乙二醇、乙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖和胶原蛋白中的至少一种。本专利技术的西美瑞韦或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体的制备方法，包括如下步骤：1)将西美瑞韦或其药学上可接受的盐和药用辅料混合，加热至药用辅料熔融；其中，西美瑞韦或其药学上可接受的盐与药用辅料的重量比为1:0.1~100；2)混合均匀后冷却，将混合物粉碎，得到无定型态的西美瑞韦或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体。进一步，所述药用辅料选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。优选地，步骤1）中所述的药用辅料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，聚乙二醇、乙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖和胶原蛋白中的至少一种。本专利技术提供另一种西美瑞韦或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体的制备方法，包括如下步骤：1)将西美瑞韦或其药学上可接受的盐和药用辅料在溶剂中混合，混合温度为-50~150℃，形成含西美瑞韦或其盐和药用辅料的溶液或悬浮液，其中，西美瑞韦或其药学上可接受的盐与溶剂的重量比为0.001~100:1，西美瑞韦或其药学上可接受的盐与药用辅料的重量比为1:0.1~100；2)除去步骤1）得到的溶液或悬浮液中的溶剂，得到无定型态的西美瑞韦或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体。进一步，所述药用辅料选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。优选地，步骤1）中所述的药用辅料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，聚乙二醇、乙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖和胶原蛋白中的至少一种。又，步骤1）所述溶剂选自含12个以下碳原子的醇类、酚类、醚类、卤代烃、酮类、醛类、腈类、酰胺、砜、亚砜、羧酸和水中的至少一种，步骤2）除去溶剂的方法包括：蒸发、真空蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥、热熔挤出、过滤、离心或搅拌薄膜干燥。本专利技术的西美瑞韦或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体，使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱中扣除药用辅料的背景峰无西美瑞韦结晶态的特征峰，表明西美瑞韦或其药学上可接受的盐为无定型状态。一般由于晶态物质分子的有序和周期性排列，降低了分子间相互作用的能量，能量较低，而本专利技术的西美瑞韦或其药学上可接受的盐为无定型态，分子处于高度无序状态，物质的表面自由能更大，固体物质中的分子较晶态固体物质中的分子有更高的能量，更容易分散，增加其溶出度，提高西美瑞韦或其盐的生物利用度。本专利技术将西美瑞韦或其药学上可接受的盐和药用辅料混合均匀后，使用“固体分散剂”法，通过药用辅料的多聚体网状结构将药物分子阻隔，抑制结晶的发生，使其保持分散和无定型状态，提高药物活性成分的物理稳定性。同时，通过药用辅料对药物活性成分的包蔽作用，可减缓药物活性成分在生产和储存等过程的氧化和水解等化学作用，有利于提高药物活本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种西美瑞韦或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体，其特征在于，所述固体分散体包含西美瑞韦或其药学上可接受的盐与药用辅料，两者的重量比为1:0.1~100，其中，所述的西美瑞韦或其药学上可接受的盐为无定型态，所述固体分散体的X‑射线粉末衍射光谱中，扣除药用辅料的背景峰后无西美瑞韦或其盐晶体的特征峰。

【技术特征摘要】
1.一种西美瑞韦或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体，其特征在于，所述固体分散体包含西美瑞韦或其药学上可接受的盐与药用辅料，两者的重量比为1:0.1~100，其中，所述的西美瑞韦或其药学上可接受的盐为无定型态，所述固体分散体的X-射线粉末衍射光谱中，扣除药用辅料的背景峰后无西美瑞韦或其盐晶体的特征峰。2.根据权利要求1所述的西美瑞韦或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体，其特征在于，所述药用辅料选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。3.根据权利要求1所述的西美瑞韦或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体，其特征在于，所述药用辅料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，聚乙二醇、乙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、聚丙烯酸树脂、聚羧乙烯、藻酸盐、卡拉胶、羧基乙酸内酯、树胶、聚乙烯醇、预胶化淀粉、交联淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、聚环氧乙烷、壳聚糖、几丁聚糖和胶原蛋白中的至少一种。4.一种西美瑞韦或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体的制备方法，包括如下步骤：将西美瑞韦或其药学上可接受的盐与药用辅料混合，加热至药用辅料熔融；其中，西美瑞韦或其药学上可接受的盐与药用辅料的重量比为1:0.1~100；混合均匀后冷却，将得到的混合物粉碎，得到无定型态的西美瑞韦或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体。5.根据权利要求4所述的西美瑞韦或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体的制备方法，其特征在于，所述药用辅料选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、成膜材料、包衣材料和胶囊材料中的至少一种。6.根据权利要求4所述的西美瑞韦或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体的制备方法，其特征在于，所述的药用辅料选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，聚乙二醇、乙基纤维素、脂质体、甲基丙烯酸共聚物、聚醋酸乙烯、羧甲基乙基纤维素、羧甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：张席妮，熊志刚，资春鹏，胡涛，涂福荣，王颖琦，
申请(专利权)人：常州方楠医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32