【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，涉及一种尼达尼布乙磺酸盐中间体6-甲氧基羰基-2-氧代二氢吲哚的制备工艺研究。
技术介绍
乙磺酸尼达尼布，也就是二氢吲哚酮衍生物3-Z-1-（4-（N-（（4-甲基-哌嗪-1-基）-N-甲基-氨基）-苯氨基-亚甲基-6甲氧基羰基-2-二氢吲哚酮乙磺酸盐，以特定盐形式单独或与其他治疗剂组合通过抑制靶细胞增殖来起到治疗肿瘤或非肿瘤疾病的用途。关于尼达尼布乙磺酸盐中间体6-甲氧基羰基-2-氧代二氢吲哚的合成，专利WO01/027081，WO04/013099，WO04/017948公开了合成方法：3-硝基-苯甲酸酯化，随后用氯乙酸甲基酯亲电取代，得到4-甲氧基羰基甲基-3-硝基-苯甲酸甲基酯，最后进行氢化-分子内酰胺化步骤，该方法产率较低且无法大规模生产。
技术实现思路
为克服上述缺陷，本专利技术旨在提供一种新的改良过的路线，适合大规模生产且对环境友好的制备工艺。为了实现专利技术目的，本专利技术采用的技术方案为：以4-氯-3-硝基-苯甲酸甲基酯为起始原料，在20摄氏度下与丙二酸二甲酯在1-甲基-2-吡咯烷酮溶液中反应得到[4-(甲氧基羰基)-2-硝基苯基]-丙二酸二甲基酯，生成的化合物（2）于乙酸溶液中氢化，经过加热、冷却、分离、干燥过程得到6-甲氧基羰基-2-氧代二氢吲哚。化学反应式如下：本专利技术中丙二酸二甲酯和4-氯-3-硝基-苯甲酸甲基酯的摩尔比为4：1~1：1，优选2:1。丙二酸二甲酯和甲醇钠的摩尔比为2：1~0.5：1，优选1：1。氢化反应所用碳酸盐通常选用K2CO3,Na2CO3,NaHCO3;优选K2CO3，用量为化合物...
【技术保护点】
乙磺酸尼达尼布中间体6‑甲氧基羰基‑2‑氧代二氢吲哚的制备工艺，其特征在于：20℃下，丙二酸二甲酯、4‑氯‑3‑硝基‑苯甲酸甲酯和甲醇钠依次加入1‑甲基‑2‑吡咯烷酮溶液中，经亲核取代反应、冷却、酸化和离心过程得到[4‑(甲氧基羰基)‑2‑硝基苯基]‑丙二酸二甲酯；[4‑(甲氧基羰基)‑2‑硝基苯基]‑丙二酸二甲酯于乙酸溶液中氢化，氢化产物加热溶解，趁热滤出催化剂，再向体系加水冷却、过滤、干燥得到6‑甲氧基羰基‑2‑氧代二氢吲哚；化学反应式如下：。
【技术特征摘要】
1.乙磺酸尼达尼布中间体6-甲氧基羰基-2-氧代二氢吲哚的制备工艺，其特征在于：20℃下，丙二酸二甲酯、4-氯-3-硝基-苯甲酸甲酯和甲醇钠依次加入1-甲基-2-吡咯烷酮溶液中，经亲核取代反应、冷却、酸化和离心过程得到[4-(甲氧基羰基)-2-硝基苯基]-丙二酸二甲酯；[4-(甲氧基羰基)-2-硝基苯基]-丙二酸二甲酯于乙酸溶液中氢化，氢化产物加热溶解，趁热滤出催化剂，再向体系加水冷却、过滤、干燥得到6-甲氧基羰基-2-氧代二氢吲哚；化学反应式如下：。2.根据权利要求1所述制备工艺，其特征在于丙二酸二甲酯和4...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈孟南，赵国磊，
申请(专利权)人：北京万全德众医药生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11
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