本发明专利技术属于生物医药领域，涉及一种抗HIV感染多肽，具体涉及式1：CP—I(L)—D—I(L)，式1所示的多肽、其衍生物、其立体异构体、或其无生理毒性的盐。式1中CP为来源于HIV-1 gp41的具有抑制HIV-1活性的C端多肽，L为亮氨酸，I为异亮氨酸，D为天冬氨酸。本发明专利技术中将可变的氨基酸加入到传统的具有抑制HIV-1活性的C端多肽的碳端，得到的更长的多肽，使其具有显著增强的抗病毒活性；本发明专利技术还涉及含有上述的式1多肽、其衍生物、其立体异构体、或其无生理毒性的盐的药物组合物，以及在制备治疗或预防HIV感染所导致相关疾病尤其是获得性免疫缺陷综合症的药物中的用途。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属生物医药领域，涉及抗HIV感染多肽；具体涉及式1：CP—I(L)—D—I(L)，式1所示的多肽、其衍生物、其立体异构体、或其无生理毒性的盐。所述多肽可以显著提高原C端多肽抑制HIV感染的活性。本专利技术还涉及含有上述的式1多肽、其衍生物、其立体异构体、或其无生理毒性的盐的药物组合物，以及式1多肽、其衍生物、其立体异构体、或其无生理毒性的盐在治疗或预防HIV感染所导致相关疾病尤其是获得性免疫缺陷综合症(艾滋病)的用途。
技术介绍
据报道，人类获得性免疫缺陷综合症，即艾滋病(AIDS)，一直是国际医学领域的关注热点。现有技术公开了该病由人感染人类免疫缺陷病毒(HIV)引起，据研究显示，目前我国的临床病例多是感染的1型HIV。据联合国艾滋病规划署(UNAIDS)提供的资料显示,从上世纪80年代被发现以来，HIV已经造成了累计超过七千万人被感染以及超过两千万人死亡，资料显示每年仍有约两百万的新增感染病例出现。迄今为止仍没有有效的疫苗面世，所以艾滋病仍然是人类公共卫生领域的重大威胁。有研究显示HIV表面糖蛋白gp41在HIV-1与靶细胞发生膜融合并最终进入细胞的过程中起着至关重要的作用,也是该领域新发现的融合抑制的作用靶点。gp41的组成包括融合多肽(FusionPeptide，FP)、胞外段、跨膜区段等，其上对病毒细胞发生膜融合不可或缺的两个螺旋结构位于胞外段，为N末端重复序列(N-terminalheptadrepeat,HR1或NHR,aa:542-592)和C末端重复序列(C-terminalheptadrepeat,HR2或CHR,aa:623-665)。1992年，Wild教授团队首先报道发现多肽DP107，该多肽来源于HIV-1表面糖蛋白gp41的N端序列，具有毫摩尔级别的抗HIV-1的活性。1993年，姜世勃教授和其同事报道了多肽SJ-2176，该多肽来源于gp41的C端序列，具有纳摩尔级别的抗病毒活性。所述两个多肽的发现引发了学术界对融合抑制剂的探索，开启了一个抗艾滋病药物的新领域。1997年，有科学家发现了gp41的晶体结构，发现gp41在HIV入侵靶细胞的过程中会发生折叠，其CHR和NHR会形成发夹样的6螺旋束结构，该发现，使本领域研究人员更细致地了解了HIV进入靶细胞的过程：在HIV入侵靶细胞的过程中，其表面糖蛋白gp120先与靶细胞上的CD4受体以及辅助受体CXCR4或者CCR5结合，进而触发gp41构型的变化，发夹样结构拉近了HIV与靶细胞的距离，促进其发生膜融合；所以，融合抑制剂是作用在这个阶段；在gp41蛋白N端插入靶细胞细胞膜之后，来源于其N端(或C端)的多肽与gp41C端(或N端)结合，阻止其六螺旋结构(6-HB)的形成，进而阻断其发生膜融合的过程，进而达到治疗艾滋病的效果。基于融合抑制剂的作用原理，本领域研究者开始关注并期望能设计出与HIVgp41C端或者N端具有更高亲和性的多肽，那将能使得该多肽药物具有更好的抗病毒活性，进而使其被开发为药物后使用剂量减小，减低用药成本。本申请的专利技术人拟提供一种显著增强现有HIV-1进入抑制多肽的活性的方法，为进一步优化治疗艾滋病的融合抑制剂提供新的参考及依据。
技术实现思路
本专利技术的目的在于基于现有技术融合抑制剂中存在的缺陷，提供新的用于抑制HIV感染的多肽及其药物用途。本专利技术的一个方面涉及式1所示的多肽、其衍生物、其立体异构体、或其无生理毒性的盐。CP—I(L)—D—I(L)式1其中，CP为来源于HIV-1gp41的具有抑制HIV-1活性的C端多肽，L为亮氨酸，I为异亮氨酸，D为天冬氨酸。本专利技术中，将三个可变的氨基酸(亮氨酸或异亮氨酸-天冬氨酸-亮氨酸或异亮氨酸)加入到传统的具有抑制HIV-1活性的C端多肽的碳端，得到的更长的多肽，使其具有显著增强的抗病毒活性；本专利技术的上述技术方案，有助于进一步开发研制出用量更少且成本更低的艾滋病药物。在本专利技术的一个实施方案中，I(L)—D—I(L)这四组氨基酸在特定的位置接入CP多肽的C末端，从而使这四组氨基酸所对应的氨基酸残基序号(以HIVHXB2病毒CHR结构域为准)为：I(L)654—D655—I(L)656，或者写作：654IDI656(SEQIDNO:1)；654IDL656(SEQIDNO:2)；654LDI656(SEQIDNO:3)；654LDL656(SEQIDNO:4)；采用上述技术方案，将传统的抑制HIV-1活性的C端多肽从643位的氨基酸(通常情况下是Q643)后面截断，接入I(L)—D—I(L)三组氨基酸；实验证实，该种接入方法获得的多肽具有更强的抑制HIV感染的活性。在本专利技术的另个实施方案中，根据式1设计得到了如下所示5个多肽，JLS1-JLS5：1)JLS1：N端-WEEWDKKIEEYTKKIEELIKKSQNQQIDI-C端(SEQIDNO:5)；2)JLS2：N端-WEEWDKKIEEYTKKIEELIKKSQNQQIDL-C端(SEQIDNO:6)3)JLS3：N端-WEEWDKKIEEYTKKIEELIKKSQNQQLDI-C端(SEQIDNO:7)；4)JLS4：N端-WEEWDKKIEEYTKKIEELIKKSQNQQLDL-C端(SEQIDNO:8)；5)JLS5：N端-MTWEEWDKKIEEYTKKIEELIKKSQNQQIDL-C端(SEQIDNO:9)；其中，JLS1-JLS4的特征在于：在WEEWDKKIEEYTKKIEELIKKSQNQQ(名称：SC26EK)序列的羧基端分别加上本专利技术提出的I(L)—D—I(L)这四组氨基酸，实验证实，所得到的衍生多肽均具有极强的、广谱的抗病毒活性；其中，JSL5则是在JLS2的基础上在其氨基端也添加了MT的增强序列，两端同时存在的增强序列显著提高了其抗病毒活性；其中氨基酸缩写具有本领域公知的含义：W为色氨酸、E为谷氨酸、D为天冬氨酸、K为赖氨酸、I为异亮氨酸、Y为酪氨酸、T为苏氨酸、L为亮氨酸、S为丝氨酸、Q为谷氨酰胺、N为天冬酰胺、M为甲硫酰胺。本专利技术中，经过对JLS1-JLS5的一系列结构与功能的检测之后，结果显示，根据式1设计的多肽序列，在碳端加上654IDI656，654IDL656，654LDI656，654LDL656这样的四组氨基酸形式，使得其与NHR的亲和力更好，进而使得其抗病毒活性显著提高。本专利技术中，通过对JLS2结合gp41的NHR形成的复合物进行晶体结构的解析，结果显示，与现在其它螺旋态的HIV-1进入抑制剂相比，JLS2的IDL尾部功能区呈现出伸展的线性构象，更加紧密的结合gp41的N端区域(如图4所示)，例如，I654结合L544，D655结合N553，L656结合S546；该种新颖的结合方式证明IDL这种尾部修饰方法能拓展原有CP抑制剂的结合区域，进一步增强抑制剂与靶点的亲和力，从而增强其抗病毒活性。本专利技术中，还公开了一种核酸编码，其用于编码所述的式1多肽或其衍生物；以及含有这些核酸分子的表达和重组载体、重组细胞或者重组病毒等生物材料，以及含有所述核酸分子的表达盒、重组载体、重组细胞或重组蛋白。本专利技术中，所述的JLS1-JLS5具有以下优点：1)含有本文档来自技高网...
【技术保护点】
式1所示的多肽、其衍生物、其立体异构体、或其无生理毒性的盐，CP—I(L)—D—I(L) 式1其中，CP为来源于HIV‑1gp41的具有抑制HIV‑1活性的C端多肽，L为亮氨酸，I为异亮氨酸，D为天冬氨酸。
【技术特征摘要】
1.式1所示的多肽、其衍生物、其立体异构体、或其无生理毒性的盐，CP—I(L)—D—I(L)式1其中，CP为来源于HIV-1gp41的具有抑制HIV-1活性的C端多肽，L为亮氨酸，I为异亮氨酸，D为天冬氨酸。2.根据权利要求1所述的式1多肽、其衍生物、其立体异构体、或其无生理毒性的盐，其特征在于，所述的I(L)—D—I(L)四组氨基酸在特定的位置接入CP多肽的C末端，使其所述氨基酸对应的氨基酸残基序号，以HIVHXB2病毒CHR结构域为准，为：I(L)654—D655—I(L)656，或者写作：654IDI656(SEQIDNO:1)；654IDL656(SEQIDNO:2)；654LDI656(SEQIDNO:3)；654LDL656(SEQIDNO:4)。3.一种药物组合物，其含有至少一种权利要求1-2中任一项所述的式1多肽、其衍生物、其立体异构体、或其无生理毒性的盐，以及药...
【专利技术属性】
技术研发人员：姜世勃，陆路，苏珊，张荣光，叶盛，朱赟，
申请(专利权)人：复旦大学，中国科学院生物物理研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31
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