特女贞苷在制备治疗新生血管性疾病药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了特女贞苷在制备治疗新生血管性疾病的药物中的应用。申请人通过大量研究发现，特女贞苷对血管内皮生长因子(VEGF)有显著的抑制作用，可显著改善缺氧诱导视网膜新生血管迂曲、扩张、变形等病理现象，并降低新生血管占比面积，说明特女贞苷能有效抑制眼部新生血管的形成，具有治疗新生血管性疾病的作用。本发明专利技术同时提供了特女贞苷在制备治疗HIF-1α高表达相关疾病药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药领域，具体涉及特女贞苷在制备治疗新生血管性疾病药物中的应用。
技术介绍
血管新生(angiogenesis)是从已有血管发芽生成新血管的过程，这一过程与血管内皮细胞迁移和增殖相关。目前已发现在创伤、缺血、炎症、组织缺氧、肿瘤生长、糖尿病性视网膜病变、风湿性关节炎、银屑病、动脉粥样硬化、牛皮癣等病理情况下均可发生新的血管形成。尽管各种新生血管性疾病在起源和前期的病理有差异，但是新生血管的病理过程相同，都经历两个阶段：一是组织缺氧阶段，二是提高组织的营养，克服组织缺氧状态的血管异常生长阶段。组织缺氧诱导细胞缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)表达升高，进一步促使血管内皮细胞生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)高表达，促发血管新生的细胞转导信号，引起血管内皮细胞的增生、迁移和存活，从而导致病理性的血管新生。由于病理性新生血管的生成不仅能为病理细胞的生长提供能量来源，也能为其转移提供通道，因此许多疾病如肿瘤、新生血管性眼病的发生和发展都同新生血管密切相关。目前人们已成功开发一些治疗新生血管性疾病的药物，例如：用于抑制血管内皮生长因子VEGF，从而抑制血管新生的药物贝伐单抗(Bevacizumab)，其已被FDA批准用于转移性结直肠癌、转移性乳腺癌、晚期非小细胞肺癌、转移性肾细胞癌、肝癌、胃癌、食管癌等恶性肿瘤的治疗[新药贝伐单抗的临床应用进展,中国肿瘤2010,19(8),534-538]；临床试验显示，贝伐单抗在角膜新生血管性疾病、新生血管性青光眼、脉络膜新生血管疾病、糖尿病视网膜病变、年龄相关性黄斑变性(age-relatedmaculardegenerati-on，AMD)等眼部新生血管性疾病中也有很好的疗效[贝伐单抗应用在眼部新生血管性疾病中的研究进展,临床合理应用,2010,3(10),55-58]；雷珠单抗(lucentis)是一种重组人源化抗VEGF鼠单克隆抗体片段，目前已获FDA及SFDA批准用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性(wetAMD)[雷珠单抗治疗湿性年龄相关性黄斑变性的治疗方案,国际眼科纵览,2014,38(2),73-80]；国内由成都康弘生物科技有限公司研发的抑制新生血管药物康柏西普(Conbercept)也已获批上市用于治疗AMD。从目前已上市药物的临床应用和相关研究报道可以看出，抑制新生血管对于转移性结直肠癌、转移性乳腺癌、晚期非小细胞肺癌、转移性肾细胞癌、肝癌、胃癌、食管癌及新生血管性眼病等疾病都有很好的治疗效果。其中，眼部新生血管根据发病部位不同，主要分为角膜新生血管、虹膜新生血管、脉络膜新生血管及视网膜新生血管。虹膜新生血管在其后期可发展成为严重的新生血管性青光眼(neovascularglaucoma，NVG)，这种青光眼很难控制，最终会导致患者眼部失明，甚至因眼部剧痛而摘除眼球。脉络膜新生血管又称视网膜下新生血管，是来自脉络膜毛细血管的增殖血管，常见的同脉络膜新生血管相关眼病有年龄相关性黄斑变性(AMD)、病理性高度近视、老年性玻璃膜疣等。视网膜新生血管相关眼病包括糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜静脉阻塞、视网膜静脉周围炎等。虽然目前人们已经越来越重视通过抑制血管新生的策略来治疗多种疾病，抑制血管新生的药物也有了很大的发展，但已开发出的药物数量仍然较少。并且，由于目前已开发出的抑制血管新生的药物多数为生物药，其制备成本相对较高，往往会给患者以及社会带来较大的经济负担，因此，继续开发新的抑制血管新生的药物对于患者和社会来讲都具有非常显著的意义。中医药是中华民族的瑰宝，具有资源丰富的优势，国内外医药工作者近年来一直积极开发具有抑制新生血管活性的中药，例如：有研究显示雷公藤红素就具有显著的抗血管形成作用，在抗癌药物开发中非常具有潜力[雷公藤红素抑制血管生成的实验研究,中华肿瘤杂志,2003,(5)429-432]；姜黄素可以通过抑制内皮细胞增殖与内皮细胞迁移从而抑制新生血管生成；CN101045057A公开了川芎嗪在制备治疗新生血管性视网膜疾病的药物中的应用。特女贞苷(Specneuzhenide)属于裂环环烯醚萜苷类化合物，其分子式为C31H42O17，分子量为686.5。特女贞苷是中药材女贞子中专属性较强的一个成分，首次收载为2010版中国药典女贞子药材含量测定的指标成分，其药理研究较少，研究发现其有免疫调节、抗突变等药理作用[CN102372757A,一种特女贞苷的制备方法,2012]；CN102389440A公开了特女贞苷对骨质疏松有一定疗效。但是，目前尚无文献报道特女贞苷用于治疗新生血管性疾病的用途。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供特女贞苷在制备治疗新生血管性疾病药物中的应用。所述新生血管性疾病包括肿瘤和眼部新生血管性疾病；其中，所述肿瘤包括转移性结直肠癌、转移性乳腺癌、晚期非小细胞肺癌、转移性肾细胞癌、肝癌、胃癌、食管癌；所述眼部新生血管性疾病包括角膜新生血管相关疾病、虹膜新生血管相关疾病、脉络膜新生血管相关疾病、视网膜新生血管相关疾病；其中，虹膜新生血管包括新生血管性青光眼；脉络膜新生血管包括年龄相关性黄斑变性、病理性高度近视、老年性玻璃膜疣；视网膜新生血管相关眼病包括糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜静脉阻塞、视网膜静脉周围炎。本专利技术同时提供了特女贞苷在制备治疗HIF-1α高表达相关疾病药物中的应用。本专利技术通过大量研究发现，特女贞苷对血管内皮生长因子(VEGF)具有显著的抑制作用，本专利技术进一步选取新生血管性疾病中的新生血管眼部疾病发病比例较高的视网膜新生血管性疾病为研究对象，选取国内外公认的缺氧诱导幼鼠视网膜新生血管(oxygen-inducedretinopathy，OIR)模型模拟视网膜新生血管疾病过程，以血管新生面积及视网膜病理改变为评价指标，研究了特女贞苷对抑制新生血管的作用。实验结果表明，特女贞苷可显著改善缺氧诱导视网膜新生血管迂曲、扩张、变形等病理现象，并降低新生血管占比面积，其结果与模型组相比具有统计学意义(P<0.01)，说明特女贞苷能有效抑制眼部新生血管的形成，具有治疗新生血管性疾病的作用。并且，体外实验表明特女贞苷可有效抑制CoCl2诱导的缺氧诱导因子(HIF-1α)的高表达，可用于治疗HIF-1α高表达介导的相关疾病。附图说明图1实施例二正常组小鼠视网膜中央血管铺片图2实施例二正常组小鼠视网膜外周血管铺片图3实施例二模型组小鼠视网膜中央血管铺片图4实施例二模型组小鼠视网膜外周血管铺片图5实施例二康柏西普组小鼠视网膜中央血管铺片图6实施例二康柏西普组小鼠视网膜外周血管铺片图7实施例二特女贞苷组小鼠视网膜中央血管铺片图8实施例二特女贞苷组小鼠视网膜外周血管铺片图9实施例三特女贞苷对CoCl2诱导的HIF-1α高表达的影响具体实施方式以下结合具体实施例对本专利技术进行进一歩阐述。下面实施例仅作为对本专利技术进一步解释，不能用来作为本专利技术的保护范围的进一步限制。实施例1特女贞苷对CoCl2诱导VEGF过表达的影响实验材料：DMEM/F12培养基(批号30-2006，Invitrogen公司)；CoCl2(批号231-589-4，Si本文档来自技高网...

【技术保护点】
特女贞苷在制备治疗新生血管性疾病药物中的应用。

【技术特征摘要】
2015.09.23 CN 20151061357021.特女贞苷在制备治疗新生血管性疾病药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述新生血管性疾病包括肿瘤和眼部新生血管性疾病。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于所述肿瘤包括转移性结直肠癌、转移性乳腺癌、晚期非小细胞肺癌、转移性肾细胞癌、肝癌、胃癌、食管癌。4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述眼部新生血管性疾病包括角膜新生血管相关疾病、...

【专利技术属性】
技术研发人员：柯潇，
申请(专利权)人：成都康弘制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51